脂微球前列地尔治疗急性脑梗死合并2型糖尿病的效果观察

李 莉 田发发

中南大学湘雅医院神经内科，湖南长沙 410008

目前脑梗死的病因大部分为动脉粥样硬化性血栓，其中部分与合并有2 型糖尿病血管高危因素有关。 在临床治疗和观察中，2 型糖尿病患者发生急性脑梗死后治疗效果较无2 型糖尿病的患者治疗效果差。 目前脑梗死的治疗多采用抗血小板聚集、稳定斑块、抗自由基、改善脑缺血、保护神经细胞等综合治疗方法[1]。 脂微球前列地尔不仅具有抑制血小板凝聚、保护血管内皮细胞药理作用，还对末梢循环障碍有较好的治疗效果[2]。 本研究给予60 例脑梗死合并2 型糖尿病患者脂微球前列地尔注射液（该药系前列地尔脂微球载体靶向制剂）治疗，现将结果报道如下：

1 资料与方法

1.1 一般资料

选择中南大学湘雅医院神经内科2011 年8 月～2012年7 月收治的脑梗死合并2 型糖尿病的患者60 例，均符合全国第四届脑血管会议制订的诊断标准[3]，发病至治疗时间均在72 h 之内，并满足下列条件：①经头颅CT 或MRI 确诊；②颈部血管彩超提示有颈部动脉硬化斑块形成；③无全身严重并发症（尤其是心肝、肾功能不全）。2 型糖尿病患者均符合WHO 糖尿病专家委员会提出诊断标准（1999年），经口服降糖药或者胰岛素，使血糖控制在空腹小于8.0mmol/L，餐后2 h 小于10.0 mmol/L，病程大于2 年。 排除标准：①起病在6 h 内，予以溶栓治疗的患者；②合并房颤，风湿性心脏病的患者； ③美国国立卫生研究院神经功能缺损评分（NIHSS） 小于4 分或大于15 分和由于其他原因如股骨头坏死、关节融合等影响NIHSS 真实评分的病例。将60 例患者随机分为脂微球前列地尔联合常规药物组（治疗组）30例和常规药物组（对照组）30 例。治疗组中男20 例，女10 例，平均年龄（54.7±5.3）岁；对照组中男18 例，女12 例，平均年龄（53.2±3.9）岁。 本研究取得所有患者知情同意，且通过医院伦理委员会审批。

1.2 治疗方法

两组均给予糖尿病基础治疗。 治疗组用脂微球前列地尔注射液（商品名为曼新妥，10 μg/支，批号201001024，哈药集团生物工程有限公司）10 μg（2 mL）加入0.9%生理氯化钠溶液250 mL，静滴，1 次/d，连用14 d 为1 个疗程。 同时进行常规抗栓治疗， 即服用拜阿司匹林片 （批号BJ04827）100 mg，口服，每晚1 次；阿托伐他汀片（批号1137043）20 mg，口服，每晚1 次；尼莫同片（批号BJ04657）30 mg，口服，每天3 次；依达拉奉（批号80-110301）30 mg，静滴，2 次/d； 金输（银杏叶制剂）（批号110913）20 mL，静滴，1 次/d。 对照组只进行常规抗栓治疗，方案同上。

1.3 观察指标及评定标准

入院后检测两组患者各项基础生理指标，并于次日清晨空腹抽静脉血10 mL， 同日早餐后2 h 抽静脉血5 mL，分别检测总胆固醇（TC）、三酰甘油（TG）、尿素氮（BUN）、肌酐（Cr）、空腹及餐后2 h 血胰岛素、C 肽，分析两组各项指标结果。

依据NIHSS 评分标准和Barthel 指数（BI）评分标准，由神经内科经过培训的专业医师在患者入院时及治疗后7、14 d 时各评分1 次并记录，用于观察患者神经功能缺损情况。 观察患者入院时机治疗后14 d 时血液流变学指标，即全血比黏度、血浆比黏度、红细胞压积、纤维蛋白原、红细胞聚集指数等变化，并对两组进行疗效比较。 同时，根据全国第4 届脑血管病学术会议制定的《脑卒中患者临床神经功能缺损评分标准》及《临床疗效判断标准》[3-4]，分别于治疗前和治疗后14 d 对两组进行疗效评定，评定标准为：①基本痊愈：评分减少90%～100%，病残程度0 级；②显著进步：评分减少45%～＜90%，病残程度1～3 级；③进步：评分减少18%～＜45%；④无变化：评分减少或增加＜18%；⑤恶化：评分增加≥18%。 同时观察患者的不良反应。 总有效率=（基本痊愈+显著进步+进步）/总例数×100%。

1.4 统计学方法

应用SPSS 18.0 软件进行统计学处理， 计量资料以均数±标准差（s）表示，重复测量的计量资料采用方差分析，两独立样本比较采用t 检验，组内比较采用两配对样本t 检验，计数资料比较采用χ2检验，以P ＜0.05 为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组临床特征比较

治疗前两组在病程、体重指数（BMI）、收缩压、舒张压、TC、TG、Cr、BUN、 空腹及餐后2 h 胰岛素、C 肽值方面比较，差异均无统计学意义（P ＞0.05）。 见表1。

2.2 两组治疗前后NIHSS 及BI 评分比较

治疗前， 两组NIHSS 评分和BI 评分的差异均无统计学意义（P ＞0.05）。 治疗组患者用药后7、14 d 的NIHSS 评分降低，BI 评分升高， 与治疗前相比差异均有高度统计学意义（均P ＜0.01）。对照组患者用药后7、14 d 的NIHSS 评分降低，BI 评分升高，与治疗前相比，差异均有高度统计学意义（均P ＜0.01）。用药后7、14 d 时，治疗组与同期对照组NIHSS 评分和BI 评分相比，差异有统计学意义（P ＜0.05）。见表2。

2.3 两组血液流变学指标比较

与治疗前比较，治疗组治疗后14 d 全血比黏度、血浆比黏度、红细胞压积、纤维蛋白原、红细胞聚集指数明显降低，差异有高度统计学意义（P ＜0.01）；对照组治疗后较治疗前无明显变化（P ＞0.05），治疗组治疗后效果显著优于对照组（P ＜0.05）。 见表3。

2.4 两组临床疗效比较

治疗组总有效率为93.3%，高于对照组（76.6%），两者比较差异有统计学意义（P ＜0.05）。 见表4。

2.5 不良反应

治疗组有1 例在用药注射后第3 天注射部位出现红肿反应，应用硫酸镁湿敷后好转，未影响治疗，对照组无一例发生不良反应，两组比较差异无统计学意义（P ＞0.05）。

3 讨论

2 型糖尿病患者发生脑梗死后致残率及致死率均较非糖尿病患者高。 糖尿病患者主要病理改变是合并微血管病变和动脉血管壁的硬化， 糖尿病存在血液流变学的异常，包括红细胞和血小板聚集性增加， 红细胞变形性下降，纤维蛋白原增加，发生脑梗死概率大。 发生脑梗死时缺血区内受损的血管内皮细胞合成PGI2明显减少，则血小板功能亢进， 血小板黏附及聚集进一步加强， 多种促裂素释放，TXA2相对增多，纤维蛋白原增加，血凝机制亢进，进一步加剧缺血半暗带发展致脑梗死[5-6]。

前列地尔的药理作用有以下几个方面：①可升高血管平滑肌内的环磷酸腺苷（CAMP），抑制血管交感神经，使血管平滑肌扩张，改善梗死区的血液供应，而不发生脑缺血现象；②通过激活腺昔酸环化酶，使血小板内的含量升高，同时抑制血栓素的释放，从而达到抑制血小板聚集、防止血栓形成的目的；③增加红细胞的变形能力，降低血液黏滞度，改善微循环；④减少自由基的生成，阻止自由基引发的脂质过氧化反应，进而防止动脉硬化的形成[7-8]。 因此，脂微球前列地尔在治疗脑梗死合并2 型糖尿病的患者中可以防止缺血和进一步血栓形成，使得神经功能最大限度得到保存，同时也可改善微循环，对合并糖尿病周围血管病变也有一定疗效。

表1 两组临床特征比较（s）

表1 两组临床特征比较（s）

注：BMI：体重指数；TC：总胆固醇；TG：三酰甘油；BUN：尿素氮；Cr：肌酐；1 mm Hg = 0.133 kPa

对照组（n = 30）治疗组（n = 30）8.24±1.23 7.35±1.32 24.04±2.31 24.32±2.73 132.45±3.01 141.21±2.87 76.34±1.56 81.34±1.34 4.78±0.21 5.03±0.18 1.82±0.13 2.03±0.19组别 BUN（mmol/L） Cr（μmol/L） 胰岛素-0（μU/mL） 胰岛素-2 h（μU/mL） C 肽-0（μg/L） C 肽-2 h（μg/L）对照组（n = 30）治疗组（n = 30）6.98±0.82 6.34±0.47 91.32±6.45 88.45±4.35 5.01±0.56 4.53±0.65 21.09±2.12 18.83±2.33 2.15±0.34 2.43±0.43 4.04±0.35 3.89±0.43

表2 两组治疗前后NIHSS 及BI 评分比较（分，s）

表2 两组治疗前后NIHSS 及BI 评分比较（分，s）

注： 与本组治疗前比较，△P ＜0.01； 与对照组同期比较，#P ＜0.05；NIHSS：神经功能缺损评分；BI：Bathel 指数

治疗组（n = 30）治疗前治疗后7 d治疗后14 d对照组（n = 30）治疗前治疗后7 d治疗后14 d 6.89±3.76 4.50±3.11△#3.18±2.29△#48.56±19.25 59.78±19.68△#70.16±20.12△#6.75±6.05 5.01±5.56△4.42±5.18△49.78±32.14 55.89±31.16△62.40±31.86△

表3 两组患者血液流变学指标比较（s）

表3 两组患者血液流变学指标比较（s）

注：与本组治疗前比较，△P ＜0.01；与对照组同期比较，#P ＜0.05

血浆比黏度（mPa·s）红细胞压积（L/L）纤维蛋白原（g/L）红细胞聚集指数治疗组（n = 30）治疗前治疗后14 d对照组（n = 30）治疗前治疗后14 d 6.0±0.7 4.6±0.4△#1.91±0.32 1.56±0.51△#0.53±0.03 0.47±0.08△#5.3±2.0 3.7±2.6△#2.1±0.5 1.3±0.6△#6.1±0.9 6.2±1.1 1.83±0.46 1.77±0.52 0.52±0.02 0.49±0.05 5.2±1.8 5.3±1.3 2.0±0.7 1.9±0.3

表4 两组临床疗效比较（n）

然而，虽然前列地尔有很好的治疗作用，但由于它首次经过肺循环时在氧化酶的作用下即被代谢，从而大大降低其生物活性，且用药剂量过大会出现发热、皮疹、注射部位疼痛和血管刺激症状等不良反应，极大地限制了其临床应用。 本研究中治疗组患者所用药物是将前列地尔封入直径仅0.2 μm 的脂微球中，避免其在肺内失活，减少药物对血管的刺激，从而使其在体内的活性时间延长，最终具有高效、低不良反应、高选择性及靶向性等优点[9]。

本研究结果显示，在常规治疗的基础上加用脂微球前列地尔注射液治疗脑梗死合并2 型糖尿病患者后，患者的NIHSS 评分较治疗前显著降低（P ＜0.05），且低于对照组，差异有统计学意义 （P ＜0.05），BI 评分在使用脂微球前列地尔治疗后显著升高，且治疗组升高幅度高于对照组（P ＜0.05）， 表明脂微球前列地尔能有效改善急性脑梗死合并2型糖尿病患者的神经功能缺损情况。 同时治疗组患者在血液流变学指标，即全血比黏度、血浆比黏度、纤维蛋白原、红细胞聚集指数等结果的数值显著低于对照组（P ＜0.05），说明脂微球前列地尔有降低血液黏度的功效，同时，加用此药后临床的治疗效果得到了显著的提高（P ＜0.05），且无明显不良反应。

综上所述，脂微球前列地尔能有效改善急性脑梗死合并2 型糖尿病的神经功能缺损，具有良好的安全性、可靠性，值得临床推广应用。

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