均匀设计试验筛选阿替洛尔分散片的处方

董晓晨，赵文明（辽宁医学院，辽宁锦州121001）

分散片又称水分散片，是指在水中能迅速崩解并均匀分散的片剂[1]。这一剂型具有吸收快、生物利用度高、不良反应少、制备工艺简单等性能，且可直接吞服、咀嚼或投入水中分散后服用，特别适用于儿童、老年人及吞服困难的患者，因此得到广泛关注。

阿替洛尔（Atenolol）是β1受体阻滞药，通过减慢心率、降低心输出量而发挥降血压作用，能有效降低心脏收缩期和舒张期的血压[2]，主要用于治疗高血压、心绞痛及心律失常、青光眼的眼压控制等。阿替洛尔疗效准确、临床应用广泛，但为难溶性药物、生物利用度低[3]，故影响其疗效。目前国内仅有普通片上市。为提高阿替洛尔的溶出度和生物利用度，笔者将阿替洛尔与适宜的辅料制备成分散片，并采用均匀设计试验，以溶出度为指标，考察了填充剂、崩解剂、润滑剂、黏合剂的用量，对阿替洛尔分散片进行处方筛选。

1 材料

1.1 仪器

L-2000Elite型高效液相色谱仪（日立高新技术集团，配二极管阵列检测器）；UV-2550岛津紫外分光光度计（日本Shimadzu公司）；RC-6溶出度测试仪（天津市新天光分析仪器技术有限公司）；BJ-2A智能崩解仪（天津创兴电子设备制造有限公司）；TDP-1.5型单冲压片机（上海旺群制药机械有限公司）；硬度仪（上海黄海药检仪器）；FA1004N电子天平（上海精密科学仪器有限公司）。

1.2 药品与试剂

阿替洛尔对照品（中国食品药品检定研究院，批号：100117-200504，纯度：99.8%）；阿替洛尔片（江苏方强制药厂有限责任公司，批号：20120516，规格：25 mg/片）；阿替洛尔原料药（武汉大华伟业医药化工有限公司，批号：20120620，纯度：99.0%）；阿替洛尔分散片样品（自制，批号：130512、130513、130514，规格：25 mg/片）；微晶纤微素（MCC）、羧甲基淀粉钠（CMS-Na）、预胶化淀粉、硬脂酸镁均来自安徽山河药用辅料股份有限公司，无水乙醇为分析纯。

2 方法与结果

2.1 制备工艺

将原料过200目筛，辅料过100目筛，按处方筛选中各处方配比量称取原、辅料。将阿替洛尔与MCC、预胶化淀粉、CMS-Na（内加部分）混合均匀，以50%乙醇溶液为黏合剂制软材，过24目筛制湿粒，烘干，整粒。加入CMS-Na（外加部分）、硬脂酸镁，混合均匀，压片。

2.2 填充剂的筛选

根据分散片常规处方工艺，采用MCC和预胶化淀粉作为分散片的填充剂，其余组分投料量不变，片剂硬度控制在4～5 kg，崩解剂加入方法为内加法。以分散片外观光洁度和30 min体外累积溶出度为指标进行考察，分别考察MCC、预胶化淀粉两者分别单独使用及以质量比为1∶1、1∶2、2∶1混合作为填充剂时对片剂质量的影响。填充剂种类筛选试验结果见表1。

表1 填充剂筛选结果Tab 1 Results of filler selection

表1结果表明，将MCC和预胶化淀粉两种填充剂混合使用，制得的片剂表面光洁，溶出度较二者单独使用时高。由于MCC具有多孔性，会吸附主药，导致溶出度偏低，并且具有吸水性，能迅速吸水，因此与预胶化淀粉混合使用能使片剂迅速崩解[4]。故选用以MCC和预胶化淀粉质量比为1∶1作为填充剂。

2.3 崩解剂的筛选

在处方3的基础上，以MCC和预胶化淀粉为填充剂，控制片剂硬度在4～5 kg，崩解剂加入方法为内加法。以分散片外观光洁度和崩解时限为指标进行考察，对CMS-Na、低取代羟丙基纤维素（L-HPC）、干淀粉3种崩解剂进行筛选，筛选结果见表2。

表2 崩解剂筛选结果Tab 2 Results of disintegrating agent selection

表2结果表明，片剂外观以CMS-Na制得片剂最优；3种崩解剂制得片剂崩解时限顺序为CMS-Na＜L-HPC＜干淀粉，故选用CMS-Na为崩解剂。

2.4 崩解剂加入方法的选择

在处方3的基础上，崩解剂加入方法分别采用内加法、外加法、内外加法，其余组分投料量不变，分别压片。对所得分散片以外观光洁度、硬度、崩解时限、30 min体外累积溶出度为指标进行考察，结果见表3。

表3 不同崩解剂加入方法对分散片质量的影响Tab 3 Effects of different adding methods with disintegrating agent on dispersible tablets

表3结果表明，外加法溶出效果最好，但外观不佳，细粉较多，并且片子硬度不易控制；内加法崩解最快，但溶出较慢；内外加法既有利于片剂的崩解，也有利于片剂的溶出，故崩解剂加入方法选择内外加法。

2.5 黏合剂的筛选

由于阿替洛尔与聚乙烯吡咯烷酮有配伍反应[5]，并且遇水黏性较大，故拟选用纯水、50%乙醇、3%淀粉浆为黏合剂，在确定的填充剂种类、崩解剂种类及其加入方法的基础上，按“2.1”项下方法制备，观察所得颗粒形态并以分散片外观光洁度、硬度、崩解时限为指标对黏合剂进行筛选，结果见表4。

表4 黏合剂筛选结果Tab 4 Results of adhesive selection

表4结果表明，用50%乙醇作黏合剂制得颗粒大小均匀，片剂外观最佳，硬度容易控制并且崩解时限合适，故选用50%乙醇作为黏合剂。

2.6 分散片处方优化

由以上单因素试验结果可知，对阿替洛尔分散片制备工艺影响较大的因素为填充剂中MCC的用量、崩解剂CMS-Na的用量、乙醇的质量分数。通过相关文献[6-7]可知，近几年来大多采用微粉硅胶作润滑剂，但微粉硅胶与阿替洛尔有配伍反应[5]，故选用硬脂酸镁作润滑剂。压片时，硬脂酸镁的用量可直接影响片剂的弹性形变[8]，因此，硬脂酸镁的用量对阿替洛尔分散片制备工艺影响较大。

2.6.1 均匀设计优化处方。4个考察因素及其基本范围[4，8]分别为：MCC用量（A）25%～45%；CMS-Na用量（B）4%～7%；硬脂酸镁用量（C）0.46%～1.06%；乙醇的质量分数（D）10%～60%。用预胶化淀粉调节片重。

选择U11（1110）表[9]中1，2，5，7列，并以30 min的体外累积溶出度为指标对各因素进行筛选，结果见表5（括号内为水平编号）。

2.6.2 计算结果。利用均匀设计软件，通过逐步回归法得回归方程：溶出度（y）＝43.80+1.873×B+6.35×10－3×AB+1.063×10－2×AC－9.317×10－3×B2（r＝0.9957）；检验值F＝172.7，F＞F（0.05，4，6）＝4.534，F验证通过（α＝0.05）。

表5 均匀设计试验方案与结果（n＝6）Tab 5Uniform design experiment program and result（n＝6）

2.6.3 优选处方的选定。均匀设计计算结果表明，各因素影响溶出度的主次顺序为：A和B的交互作用＞B＞A和C的交互作用，D因素和溶出度关系不大。经均匀设计软件自动优化可知，当取A 45.0%、B 7.0%、C 1.00%时可使y值最大，溶出度最大。综合考虑制粒过程中黏合剂随乙醇质量分数增加，颗粒细粉随之增加，黏性降低，故D取40%。最终确定优选处方为A11B11C10D7，即A45.0%、B 7.0%、C 1.00%、D 40%。

2.7 验证试验

按最优处方制备3批阿替洛尔分散片，检查质量，验证处方的合理性。

2.7.1 分散均匀度。依据2010年版《中国药典》（二部）相关要求，取供试品6片，置于250 ml烧杯中，加15～25℃的水100 ml，振摇3 min，应全部崩解并通过二号筛，结果详见表6。

表6 3批阿替洛尔分散片验证试验结果Tab 6 Results of validation test of 3 batches of Atenolol dispersible tablets

2.7.2 混悬液稳定性[10]。取3批阿替洛尔分散片各1片，分别加入（20±1）℃水50 ml，充分搅拌，立即于700 nm波长处测其透光率，并记录0、5、10、15、20、25、30 min时的透光率（T0和Tt）。各批次样品分别测定6次，取算数平均值后计算（Tt－T0）/T0，以（Tt－T0）/T0对时间作图，经线性回归，计算斜率k。k值越小，表明混悬液沉降越慢，越稳定。结果详见表6。

表6结果表明，该制备工艺条件下制成的阿替洛尔分散片均符合2010年版《中国药典》中片剂的相关规定，该处方合理，制备工艺稳定可行。

2.8 溶出度

2.8.1 方法学考察。标准曲线的绘制：精密称取阿替洛尔对照品0.025 g，置于500 ml量瓶中，用盐酸溶液（9→1000）溶解并稀释至刻度，精密移取上述溶液10、15、20、25、30、35、40 ml至100 ml量瓶中，用盐酸溶液定容，摇匀；在224 nm波长处测得吸光度，以质量浓度（c）对吸光度（A）进行线性回归；得标准曲线方程A＝0.0357c+0.0093（r＝0.9999），表明阿替洛尔线性范围为5～20 μg/ml。精密度试验RSD＝0.87%（n＝6），符合精密度试验要求。平均回收率为99.8%，RSD＝1.08%（n＝3）。

2.8.2 与普通片剂溶出度比较。取样品（批号：130512）和市售普通片各6片，溶出度试验采用桨法[1]，以盐酸溶液（9→1000）1000 ml为溶出介质，转速50 r/min，依法操作，分别于5、10、15、20、30、45 min时取溶液测定并计算其体外累积溶出度。分散片样品及普通片的溶出度见表7，溶出曲线见图1。

表7 2种片剂的体外累积溶出度比较（%%，±s，n＝6）Tab 7 Comparison of accumulative dissolution rate between 2 kinds of tablet（s%%，±s，n＝6）

表7 2种片剂的体外累积溶出度比较（%%，±s，n＝6）Tab 7 Comparison of accumulative dissolution rate between 2 kinds of tablet（s%%，±s，n＝6）

剂型普通片分散片时间，min 513.5±1.544.3±2.71032.1±1.777.2±4.51547.7±1.990.3±1.22060.2±3.391.3±0.93077.7±3.492.3±0.94589.0±1.293.4±0.9

图1 两种片剂的溶出曲线Fig 1 Dissolution curves of 2 kinds of tablets

由图1可知，分散片溶出速率明显高于普通片，达到溶出平台期时间较短，最终溶出度高。对两种剂型参数进行方差分析，结果差异有统计学意义（P＜0.01）。分析表明，分散片的溶出速率比普通片快，且各参数间差异具有显著性。

3 讨论

本处方中阿替洛尔的用量是依据2010年版《中国药典》（二部）中阿替洛尔标准制订的。

在填充剂筛选试验中，由于MCC在片剂中的用量通常为15%～45%，并且阿替洛尔用量较小，所以笔者考虑用部分预胶化淀粉代替MCC作为填充剂。此外，MCC除可作为填充剂以外，亦有崩解剂作用[11-12]，并与CMS-Na相容性较好。通过对崩解剂加入方法的进一步研究，使分散片的崩解性能和溶出速率大大提高。试验表明，黏合剂乙醇对分散片的溶出度影响不大。

分散均匀度要求片剂3 min内完全崩解并通过二号筛，且主药溶出度与颗粒大小成反比，故选择24目筛制粒。片剂的硬度会对片剂的崩解、主药的溶出度、片剂的生产、运输和贮存带来直接影响。经综合考虑，本试验分散片硬度采用4～5 kg。试验证明，制得的阿替洛尔分散片崩解时限短、溶出速率快、制备工艺简单可行。因此，阿替洛尔分散片的研制具有良好的应用前景。

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