甲磺酸伊马替尼致间质性肺炎1例并文献复习

于洪霞，赵亚滨，何娟

（中国医科大学附属第一医院 1.血液科；2.呼吸科，沈阳 110001）

甲磺酸伊马替尼是一种选择性酪氨酸激酶抑制剂，它能够有效地阻止Bcr-abl、C-kit、PDGF等蛋白与底物磷酸化，抑制细胞增殖、诱导细胞凋亡，现广泛用于慢性粒细胞白血病和胃肠道间质性肿瘤的治疗。其引起肺部不良反应如胸腔积液、肺水肿等较少见，而间质性肺疾病则更为罕见。我院于2012年9月收治1例慢性粒细胞白血病患者服用甲磺酸伊马替尼出现间质性肺炎，现报道如下：

1 临床资料

患者，女，52岁，因“发热3d，气短10余天”于2012年9月入院。患者5个月前在我院诊断慢性粒细胞白血病（慢性期），给予甲磺酸伊马替尼400mg·d-1口服治疗。服药5个月后因出现周身皮疹，伴瘙痒，停用甲磺酸伊马替尼。入院10余天前出现发热，体温38.4℃，咳嗽，夜间加重，偶咳少量白色黏痰，气短，无胸痛。既往体健，无肺部疾病史。

入院查体：T36.2℃、P88次/min、R20次/min、周身皮肤可见鲜红色丘疹、以双手部为重、眼睑红肿、结膜充血、肺部听诊未见异常。

实验室检查：血常规：WBC5.34×109/L，N61.6%，Hb125 g/L，PLT259×109/L。病毒抗体系列、军团菌、支原体、真菌抗原未见异常；风湿抗体系列、补体、ANCA未见阳性结果。血气 分 析 ：pH7.448，PCO244.2mmHg，PO277.6mmHg。 肺HRCT：双肺弥漫分布不规则的斑片影及淡片影（图1）。肺功能：弥散功能中度降低，DLCO实际值/预计值为47%。

图1 2012年9月肺部HRCT检查

诊断：慢性粒细胞白血病，间质性肺炎。给予甲泼尼龙片20mg日1次口服治疗，患者出院。随访：患者院外口服甲泼尼龙片2个余月时，皮疹消失，发热、咳嗽、气短缓解，复查肺CT示双肺散在斑片影，与前对比明显好转（图2）。慢性粒细胞白血病治疗改为尼洛替尼400mg/次，2次/d。

2 讨论

据Ohnishi等［1］报道5500多例应用甲磺酸伊马替尼治疗慢性粒细胞白血病或胃肠道间质性肿瘤，27例患者出现间质性肺疾病，分析与应用甲磺酸伊马替尼有关，还有少数单个病例报道［2～5］。甲磺酸伊马替尼对于不同个体引起的间质性肺病类型各异［2］，病情严重程度亦不尽相同，但停药后，应用糖皮质激素多数可好转。Ohnishi等［1］报道的27例患者服用甲磺酸伊马替尼引起间质性肺炎的平均用药时间为49 d，提示甲磺酸伊马替尼引起间质性肺炎易发生在用药的早期阶段，此报道同时指出甲磺酸伊马替尼诱发间质性肺疾病与用药时间及每日用药剂量并无特异性关系。而对于既往有肺部病史的患者应用甲磺酸伊马替尼似乎更易发生间质性肺炎［1，5］。

图2 2012年11月肺部HRCT检查

目前对于甲磺酸伊马替尼引起间质性肺炎机制尚不明确，多数作者认为甲磺酸伊马替尼引起间质性肺病是由于药物引起的超敏反应或是因药物本身的药理作用所致。有关文献指出［1，3］，患者肺CT或X线显示存在弥漫性玻璃样条索影，经支气管肺活组织检查显示存在淋巴细胞浸润。停药、应用激素有效等均提示它可能是一种超敏现象。该患者应用甲磺酸伊马替尼过程中，出现充血性皮疹，肺部间质性改变，应用激素治疗后缓解，也提示为变态反应性病理改变。

甲磺酸伊马替尼不仅抑制Bcr-abl，同时抑制C-kit、PDGF。研究表明，应用甲磺酸伊马替尼患者出现腹泻、皮疹可能与抑制C-kit有关，而皮疹、水肿可能与抑制PDGF有关［4］。PDGF是一种重要的促有丝分裂因子，具有刺激特定细胞群分裂增殖的能力，也能够刺激成纤维细胞的聚集。Yamasawa等［2］指出伊马替尼可能通过抑制PDGF受体磷酸化，阻碍Ⅱ型肺泡上皮增生，肺泡上皮修复，从而导致肺损伤。但是，目前并无明确报道显示长期抑制PDGF能够引起间质性肺炎。

甲磺酸伊马替尼目前是治疗慢性粒细胞白血病的一线用药，用药患者可能会越来越多。本文旨在提示临床医师在应用本药时注意有引起间质性肺炎的可能，在应用本药前可常规行肺HRCT等相关检查评价患者肺部情况。对于用药初期患者不明原因出现发热、咳嗽、气短等症状，及时进行肺CT检查，早期发现甲磺酸伊马替尼相关肺间质病变，尽早采取相应的治疗措施。

［1］Ohnishi K，Sakai F，Kudoh S，et al.Twenty-seven cases of drug-induced interstitial lung disease associated with imatinib mesylate［J］.Leukemia，2006，20（6）：1162-1164.

［2］Yamasawa H，Sugiyama Y，Bando M，et al.Drug-induced pneumonitis associated with imatinib mesylate in a patient with idiopathic pulmonary fibrosis［J］.Respiration，2008，75（3）：350-354.

［3］Yokoyama T，Miyazawa K，Kurakawa E，et al.Interstitial pneumonia induced by imatinib mesylate：pathologic study demonstrates alveolar destruction and fibrosis with eosinophiliCINfiltration［J］.Leukemia，2004，18（3）：645-648.

［4］Grimison P，Goldstein D，Schneeweiss J，et al.Corticosteroid-responsive interstitial pneumonitis related to imantinib mesylate with successful rechallenge and potential causative mechanisms［J］.Inter Med J，2005，35（2）：136-137.

［5］Suemori K，Fujiwara H，Watanabe S，et al.A case of chronic myeloid leukemia with eosinophiliCINterstitial pneumonitis after administration of imatinib mesylate for 11 months［J］.Int J Hematol，2010，92（5）：777-778.