双相障碍抑郁发作药物治疗专家建议☆

双相障碍抑郁发作药物治疗专家委员会

执笔 方贻儒* 刘铁榜△

专家委员会（按姓氏笔划排序）于欣 方贻儒 王刚 司天梅 江开达 刘铁榜 张明园 张聪沛 杨甫德 李涛 李惠春 苗国栋 季建林 赵靖平 黄继忠

双相障碍临床表现复杂、疾病形式多样，识别不易，常致误诊漏诊；治疗复杂，抉择困难，反复发作影响患者社会功能。我国1项从现诊断“抑郁障碍”患者中筛查双相障碍的多中心研究显示，至少1/5的抑郁障碍应改诊为双相障碍。误诊为抑郁障碍的双相障碍患者常具有如下临床特征：抑郁早发，多见非典型抑郁症状（如食欲增加、体重增加、睡眠增多），抑郁多伴有精神病性症状/焦虑症状，季节性抑郁、自杀企图/行为较多和功能损害更严重。因此，对于具备这些特征的抑郁发作患者，应高度警惕罹患双相障碍的可能[1-4]。为提高双相障碍识别率/诊断率，临床上常用的筛查工具有《32项轻躁狂症状清单》（the 32 items hypoma⁃nia checklist，HCL-32）和《心境障碍问卷》（mood disorder questionnaire，MDQ）。

抑郁发作不仅是抑郁障碍（单相抑郁）的核心特征，也是双相障碍的主要临床相，虽为同一临床现象，却属不同类别疾病，需要仔细甑别。症状方面，较之单相抑郁患者显著的情绪低落，双相抑郁更多见兴趣、动力不足，迟滞、疲劳感明显，情绪低落中常有激惹性增高；两者疾病特征更具差异，单相抑郁表现为认知、情感、意志行为全面抑制，双相抑郁则以情感不稳定、情绪摇摆为特点[5]。2者治疗策略大相径庭，双相抑郁的治疗需侧重平稳心境，而非迅速提高情绪，因此治疗方法选择难度更大。我国《双相障碍防治指南》[6]和2012年《双相障碍临床路径（讨论版）》均指出双相障碍应遵循综合治疗原则，强调积极、有效地治疗双相抑郁是控制双相障碍疾病发展、延缓复发、改善预后的关键。

针对双相抑郁的治疗措施/方法有多种，包括药物治疗（心境稳定剂、抗精神病药物、抗抑郁药物）、改良电抽搐治疗（modified electroconvulsive therapy，MECT）、心理健康教育等。综合现有的临床证据和相关治疗指南，药物治疗（具有心境稳定作用的药物）是从急性期到巩固/维持期的主要选择[7-9]。需要指出的是，多数临床医生因为未能识别和区分单、双相抑郁，尤其忽略双相II型障碍的轻躁狂发作，常按照治疗单相抑郁的经验选择药物，造成抗抑郁药物高频度、高比例地用于治疗双相障碍[10]。

为规范双相障碍抑郁发作的治疗，中华医学会精神医学分会双相障碍协作组专家委员会审视了近年国内外一系列双相抑郁治疗研究及《双相障碍治疗指南》[6-9,11-15]，在综合评价循证证据等级、临床有效性和安全性及治疗依从性等的基础上，结合我国临床实践，确定药物治疗原则及其具体方案推荐，形成行业建议，以期为广大精神卫生工作者临床诊疗提供帮助。

1 治疗分期及治疗目标

临床实践中，双相抑郁的治疗常分为三个阶段：急性治疗期、巩固治疗期和维持治疗期。急性治疗期：目的是通过药物和/或其他干预措施尽快控制症状、缩短疾病发作持续时间；重点在于保证治疗充分，争取病情完全缓解（临床治愈），避免症状复燃/波动及预防自杀；应争取在6～8周达成上述治疗目标。巩固治疗期：患者经急性期治疗病情完全缓解后即进入此期，目的是防止症状反弹、复燃或病情波动，并促进社会功能恢复；着重强调此期应保持急性期主要治疗药物的种类、剂量、用法不变，以促使病情持续缓解（痊愈）；巩固治疗期需持续4～6个月。维持治疗期：目的在于防止疾病复发，提高患者生活质量并维持良好的社会功能，使其融入社会生活；重点是使患者长久处于痊愈状态、防止下一次发作；维持治疗的时限尚无定论，但若患者既往有多次发作史，可考虑至少在病情稳定达到发作2～3个循环的时间长度或2～3年后，密切观察下逐渐减少药物种类/剂量，直至停药[16-18]。

2 治疗药物建议的推荐标准

本《建议》所列急性期、巩固/维持期药物治疗推荐综合引自《2013年加拿大焦虑与心境障碍治疗网络双相障碍治疗指南更新》[12]，《2010年世界生物精神病学会双相障碍治疗指南更新》[9]，《2005年美国精神病学会双相障碍治疗指南》[14-15]和《2007年中国双相障碍治疗指南》[6]，并结合国内临床实践。推荐原则为：①循证医学证据为A、B级药物作为首选推荐（A：Meta分析或2个及以上随机、双盲、安慰剂对照研究的结果阳性；B：至少1个随机、双盲、安慰剂或阳性对照药物对照研究结果阳性）；C级药物作为次选推荐（C：至少纳入10人以上的前瞻性非对照研究结果阳性）。②不区分、不强调单药和联合治疗方案。③推荐药物排列无先后主次之分。

3 急性期药物治疗

3.1 药物治疗原则

3.1.1 治疗前综合评估，合理选择药物在选择药物治疗方案前，应充分评估患者的精神和躯体情况，选择疗效肯定而潜在风险最小的药物进行初始或优化治疗；可考虑使用既往发作治疗有效的药物。对于伴精神病性症状的双相抑郁发作，建议使用兼具心境稳定作用的非典型抗精神病药物初始治疗[6]。

3.1.2 治疗中密切监测，定期全面评估治疗过程中，应定期评估患者的情绪不稳定性和转相风险，密切监测患者的症状改善和病情变化，可合并心理治疗措施，以提高依从性。通常，药物治疗需4～6周才能显示初步疗效，而充分疗效则需6～8周或更长时间。因而有必要每隔1～2周对患者进行一次全面评估，涉及：抑郁障碍症状的变化、自主神经系统症状、伴随或新出现的躁狂/轻躁狂症状、精神病性症状、自杀风险或危害他人情况、物质滥用情况、药物不良反应、服药依从性、躯体疾病稳定性以及社会心理应激等因素。患者一旦接受药物治疗，则应定期评估主要的生理/病理指标，如实验室检查（血药浓度、尿液药物筛选、全血计数、空腹血糖、血脂、肝肾功能、电解质和甲状腺素等内分泌激素水平等）和体重监测。

3.1.3 药物剂量调整须遵循个体化原则原则上，宜在治疗开始1周内将治疗药物快速滴定至有效剂量。锂盐等的药代/药效学参数受患者躯体情况、合用药物等影响，其剂量应根据血药浓度进行个体化调整。对于使用较大剂量的患者，待病情缓解并稳定后，明确优化方案，确定合理剂量并以此继续治疗。

3.1.4 治疗无效，考虑优化治疗策略对经药物治疗仅获部分疗效的患者，建议增加剂量，以达到最大疗效和相对较少的不良反应为目标。若急性期治疗无效或疗效不佳，应考虑换药治疗（换用另一种心境稳定剂），或联合治疗（心境稳定剂组合联用），或增效治疗（心境稳定剂+非典型抗精神病药物等）；也可使用5-羟色胺再摄取抑制剂（selec⁃tive serotonin reuptake inhibitors，SSRIs）、去甲肾上腺素再摄取抑制剂（noradrenaline reuptake inhibi⁃tors，SNRIs）、安非他酮、单胺氧化酶抑制剂（mono⁃amine oxidase inhibitors，MAOIs）等短期添加治疗，但强调抗抑郁药物须与具有心境稳定剂作用的药物合用，治疗中密切监测可能因此引发的（in⁃duced-）躁狂症状（转躁风险）。若多次换药或增效治疗无效，建议使用MECT。此外，对于那些存在高度自杀风险者、伴有精神病性症状者或妊娠期妇女的严重抑郁发作，或躯体状态危及生命的患者，优先考虑MECT。

3.2 急性期药物治疗推荐建议《美国精神障碍诊断与统计手册》（Diagnostic and Statistical Manu⁃al of Mental Disorders，DSM）系统按照在抑郁发作基础上出现躁狂或轻躁狂发作，将双相障碍划分为Ⅰ型（抑郁发作+躁狂发作）、Ⅱ型障碍（抑郁发作+轻躁狂发作）以及环性心境障碍（阈下抑郁发作+阈下躁狂发作）等亚类，这种划分对于临床治疗策略选择有更好的针对性和可操作性。

按照双相Ⅰ型障碍、Ⅱ型障碍的抑郁发作急性期治疗分别推荐如表1和表2，其中剔除那些国外《治疗指南》中推荐，但国内尚未上市应用的药物。

4 巩固/维持期药物治疗

4.1 巩固/维持期药物治疗原则

4.1.1 继续使用急性期有效的药物 急性期治疗有效的药物，建议继续使用，并保持剂量、用法不变。患者病情缓解（临床治愈）持续约6个月（痊愈）后，巩固治疗使命完成，旋即进入维持期治疗。维持期治疗应考虑选择那些对预防躁狂和抑郁均有效的药物。通常，急性期有效的药物也能预防复燃/复发，建议作为维持期治疗首选。

循证证据表明，喹硫平能有效预防躁狂和抑郁复发，锂盐、奥氮平预防躁狂复发的作用优于预防抑郁，阿立哌唑主要适用于预防躁狂，而拉莫三嗪预防抑郁复发的疗效优于预防躁狂。卡马西平的预防作用较弱，但可用于那些锂盐疗效不佳、缺乏典型症状的躁狂发作患者[19]。

表1 双相Ⅰ型障碍抑郁发作急性期药物治疗推荐建议1)

表2 双相Ⅱ型障碍抑郁发作急性期药物治疗推荐建议1)

4.1.2 采取综合方式提高治疗依从性治疗依从性是维持疾病持续缓解的关键。药物不良反应、患者自我感觉好转、缺乏自知力、病耻感以及服药的方便性（次数）诸因素都会影响患者对治疗的依从。因此，关注药物副作用、减少不良反应，通过心理健康教育、鼓励药物与心理治疗结合等有助于提高患者的依从性。病情缓解后应每1～3个月定期随访和进行全面评估，监测和管理治疗不良反应及其他问题。

4.1.3 维持使用具有心境稳定作用的药物 双相抑郁发作病情稳定后，建议适时停用抗抑郁药物，避免引发转相、病情波动或循环加速。采用药物联合治疗已取得预期疗效者，可先缓慢减停非心境稳定剂，并以心境稳定剂维持治疗，防止复发。当判断药物治疗已不再是稳定病情的关键因素时，可逐步撤用。药物从减量至停用需至少2周甚至更长时间，撤药须在医生、患者及其家（亲）属的密切观察下进行。

4.2 巩固/维持期药物治疗推荐建议多数研究将双相抑郁发作患者经急性期治疗后的巩固期、维持期作为一个连续的治疗过程处理，因而少见完全分期进行的治疗性研究，也基本不区分双相Ⅰ型、Ⅱ型障碍。所以，本《建议》所推荐的治疗方案是针对急性期后的继续治疗整个过程，见表3。

表3 双相障碍巩固/维持期药物治疗推荐建议1)

5 治疗相关问题

5.1 抗抑郁药物的使用 双相抑郁发作是否使用、如何使用抗抑郁药物一直是有争议的话题，临床研究结果也各不相同,甚或意见相左[20-21]。普遍认为抗抑郁药物常导致与预期相反的不良效应，如疗效差[22-23]、加剧心境不稳定和转躁[24]、恶化双相障碍病程[25]，以及混合发作和快速循环发作增多等。综合国内外相关治疗指南/共识，不主张单独使用抗抑郁药物治疗被学界认同。使用原则如下：

①抗抑郁药物不适用于快速循环发作、混合发作或有严重躁狂发作病史的患者，除非初选治疗选择经反复调整而无效；

②急性期已经使用抗抑郁药物，进入巩固/维持期阶段建议逐步减量；

③双相Ⅰ型抑郁不能单用抗抑郁药物，双相Ⅱ型抑郁建议慎用抗抑郁药物；尤其三环类药物，因存在更高的转躁风险，通常不作推荐。

5.2 共患疾病的处理 双相障碍常共患其他精神障碍或躯体疾病，易致识别混淆、诊断错误和治疗困难。一旦其中某一环节发生失误，恐会导致“南辕北辙”的结局与预后。

一项对年轻双相障碍患者的调查发现，44%患者终生至少合并一种焦虑障碍，约20%的患者有2种或多种焦虑障碍[26]。对158例双相I型患者家族史调查发现注意缺陷多动障碍（85%）、对立违抗障碍（90%）、多种焦虑障碍（64%）、品行障碍（51%）以及物质使用障碍（12%）的共病率很高[27]。发病年龄小于12岁的双相障碍患者常常与注意缺陷多动障碍联系在一起，而12岁以上发病的双相障碍患者则与惊恐障碍、行为障碍及物质使用障碍更为相关[28]。双相障碍患者约1/3甚或半数以上存在精神病性症状，年轻发病者更倾向共患广泛性焦虑、广场恐惧、社交焦虑、以及强迫症[29]。约有1/3的双相Ⅰ型患者共病躯体疾病[30]。因此，及时识别共病并提供合适的整体治疗方案，或能达事半功倍之效。双相障碍共病体重过重/代谢综合征者甚多，约50%的女性患者和65%的男性患者存在体重超重现象。肥胖后更易导致与其他内科疾病的共病，如关节炎、高血压、心血管疾病和糖尿病等。

针对双相障碍的高共病率现实，需要强调治疗选择的“个体化”处理，衡量药物临床效应与不良反应的关系，并注意药物相互作用等问题。有研究表明，体重增加与使用某些精神药物也有关联，因此选择治疗药物时，应充分考虑其对体重的潜在影响[31-32]。

5.3 联合用药治疗的思考 单药治疗、联合用药均可作为首发双相抑郁患者的初选治疗策略。需要指出的是，对于单用、合用药物的选择，心境稳定剂及具有心境稳定作用的非典型抗精神病药物应是必然选择。采用联合用药增效策略时，临床医生不仅要有丰富的实践经验，而且须掌握药物的作用机制、治疗学基础、需解决的临床目标症状、常见不良反应及药物间相互作用等知识。如：丙戊酸盐合用拉莫三嗪可使后者的血药浓度升高2倍，而增加严重皮疹的发生风险；丙戊酸盐与锂盐合用也可能增加震颤、体重升高和胃肠道不适。

6 小结

本《建议》遵循全病程治疗理念，强调双相抑郁的治疗原则，根据不同的治疗阶段提出了治疗药物推荐建议。相比较于躁狂发作的处理，双相抑郁的治疗药物研发与应用研究相对滞后。近年来，传统心境稳定剂的治疗地位明确，而非典型抗精神病药物的作用越发肯定，对双相抑郁的疗效获广泛认可。《建议》指出双相抑郁发作的治疗应遵循个体化、综合、长期的原则，针对性地选择治疗策略/方案。此外，本《建议》所涉及的是双相抑郁发作药物治疗的普遍适用原则，未涉及针对特殊人群、特殊亚型患者等的治疗对策，在获得进一步的循证证据后，可考虑在今后的治疗建议或指南更新时进一步深化。

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