长春瑞滨联合卡培他滨治疗晚期乳腺癌的临床研究

徐绮腻 陈 蕾 郑 瑾

化疗是治疗晚期转移性乳腺癌的1种重要手段。蒽环类和紫杉类药物是治疗晚期乳腺癌的常用有效药物，但临床仍有20%～30%的患者产生耐药性。对此类化疗失败的患者，仍需寻找高效、低毒且价格相对适宜的二线化疗方案。为此，我们选用长春瑞滨联合卡培他滨治疗紫杉类或蒽环类耐药的晚期乳腺癌，观察其疗效及毒副作用，现将初步结果报告如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

2008年8月1日至2012年1月30日汕头大学医学院附属肿瘤医院收治经病理检查确诊的、ADM(多柔比星)和(或)Taxol(紫杉醇)治疗后失败的晚期转移性乳腺癌患者29例，均为女性。年龄25～69岁，中位年龄49岁。其中单纯癌6例，浸润性导管癌17例，髓样癌3例，大汗腺样癌1例，硬癌2例。转移部位:淋巴结21例，肺部17例，肝脏9例，胸膜5例，胸壁4例，骨6例。绝经前18例，绝经后11例。有可测量的客观病灶，转移灶经X线、CT或MRI、骨扫描等检查确诊，1个转移灶15例，2个转移灶9例，3个以上转移灶5例。其中18例曾用紫杉类药物，22例用过蒽环类药物(其中11例曾接受蒽环类因心脏毒性、静脉炎等更改紫杉类药物)。Karnofsky评分70～90分，预计生存3个月以上。化疗前肝肾功能、血常规正常，至少化疗2个周期以上。所有患者签署化疗知情同意书。ADM或Taxol治疗后失败标准为:①术后采用含ADM或Taxol的方案辅助治疗后1年内复发或转移者;②晚期乳腺癌采用含ADM或Taxol的方案治疗过程中出现病情进展者。

1.2 治疗方法

长春瑞滨25 mg/m2加生理盐水100 ml，PICC静脉点滴(15 min)，第1、8 d;卡培他滨(上海罗氏制药有限公司，商品名:希罗达)1 000 mg/m2，餐后30 min口服，2次/天，第1～14 d。治疗前后给予止吐药物及根据病情使用G-CSF支持治疗，骨转移患者同时应用唑来膦酸治疗。每21 d为1个周期，因不良反应延迟治疗不超过7 d。2个周期后评价疗效，有效者化疗4个周期以上。化疗前后及治疗过程中定期复查肝肾功能、血常规、心电图、胸腹部CT、B超、ECT等检查。

1.3 疗效及不良反应评价标准

疗效按WHO标准评价:完全缓解(CR)、部分缓解(PR)、稳定(SD)和进展(PD)，有效(RR)为CR+PR。疾病进展时间(TTP)指从化疗开始至客观证据表明疾病进展的时间。生存时间指从化疗开始至死亡或末次随诊时间。不良反应亦按WHO标准分为:0(无)、Ⅰ(轻度)、Ⅱ(中度)、Ⅲ(重度)和Ⅳ(威胁患者生命)五级。手足综合征分级:Ⅰ级，麻木、感觉迟钝、无痛性肿胀和(或)红斑，不影响日常生活;Ⅱ级，痛性肿胀和(或)红斑，影响日常生活;Ⅲ级，湿性脱屑，溃疡、水泡和(或)疼痛，无法进行日常生活。

临床受益反应(CBR)［1］:CBR是评价难治性肿瘤的一个临床指标，包括3个方面的评价:患者的疼痛强度改变即止痛有效、KPS评分和体质量变化。止痛有效:疼痛评分降低50.0%以上或镇痛药物用量减少50.0%以上，至少持续4周;KPS评分有效:KPS改善至少20分以上持续4周;体质量改善有效:体质量增加(非体液潴留)≥7.0%。CBR评估:疼痛评分或镇痛药用量、KPS评分、体质量3项指标中1项有效、其他2项稳定者为有效;3项指标全部稳定者为稳定，其中任何1项无效即为无效。

2 结果

2.1 临床疗效

29例患者共接受124个周期治疗，中位治疗周期为4个周期(2～10个周期)，完全缓解(CR)1例;部分缓解(PR)13例，占 44.8%(95%CI，28%～62%);稳定(SD)10例，占 34.5%(95%CI，18%～51%)，其中4例患者稳定维持6个月以上;进展(PD)5例，占17.2%(95%CI，7%～28%)。有效率(CR+PR)达48.3%。近期疗效的相关影响因素见表1。中位疾病进展时间(TTP)为 5.2 个月(95%CI，4.0～6.4 个月)，中位总生存期(OS)为 18.2 个月(95%CI，14.9～21.5 个月)，见图1。

图1 NVB+CAPE治疗晚期乳腺癌生存曲线

2.2 CBR 评估

按CBR评价标准，29例中14例为有效，占48.3%(95%CI，31%～66%)。23例伴疼痛患者中 19例(65.5%)止痛药使用量减少或疼痛程度降低≥50.0%，12例(40.7%)患者疼痛完全缓解;化疗后KPS评分增加在20分及其以上者17例(58.6%)。体质量增加(≥7%)者9例(31.0%)。

2.3 不良反应

最常见的副作用为骨髓抑制及手足综合征。其中Ⅲ～Ⅳ级白细胞减少发生率为34.5%(10/29)，血小板减少发生率为17.2%(5/29)。血红蛋白减少发生率为13.9%(4/29)。血液毒性一般在化疗发生率为7～10天后发生，85.0%病例需使用集落刺激因子以促进白细胞回升。手足综合征发生率为44.4%(13/29)，均为1～2级，主要表现为指趾末端疼痛感、肿胀、感觉迟钝、麻木、皲裂、皮肤粗糙，个别患者手掌红肿，脱皮，以头面部和肢体远端突出。其他不良反应如皮肤色素沉着6.9%(2/29)，肌肉酸痛20.7%(6/29)、胃肠道反应 27.6%(8/29)，10.3%(3/29)患者发生轻度口腔黏膜损害。所有患者置PICC管化疗，无静脉炎发生。100%病例发生脱发，无肝功能损害、心脏毒性及化疗相关性死亡，见表2。

表1 NVB+CAPE治疗29例晚期乳腺癌的疗效分析/例

表2 NVB+CAPE治疗晚期乳腺癌的不良反应/例

3 讨论

乳腺癌是危害妇女健康的主要恶性肿瘤之一。文献［2］报告，患者在就诊时50%～70%已有腋淋巴结转移，而死于乳腺癌的病例作尸检，约60%～80%有肺转移，50%～60%有肝转移，50%有骨转移。对于转移性乳腺癌任何姑息性化疗方案的有效性和毒性的权衡都是应被考虑的重要因素。难治性乳腺癌是指曾用至少两个以上方案，包括ADM、TAXOL、5-Fu等，但病变仍未得到控制的晚期肿瘤［3］。一般认为，对于蒽环和(或)紫杉类方案化疗失败的转移性乳腺癌患者尚没有标准的治疗方案，目前临床上以经验性治疗为主。而对这类患者可考虑的化疗药物有:卡培他滨、NVB、吉西他滨和铂类，采取单药或联合化疗。NVB是法国开发的半合成长春花生物碱，其作用机制为通过阻滞微管蛋白聚合形成微管和诱导微管解聚，使细胞分裂停止于有丝分裂中期，抗癌谱广，且长春瑞滨这种细胞毒药物已被证实对于既往应用过蒽环类和紫杉类药物的转移性乳腺癌具有低毒、有效的优势［4］。可作为解救治疗药物，总有效率超过 60%，单药有效率为20%［5］。

卡培他滨(希罗达)是氟尿嘧啶(5-Fu)的前体，属于1种新的口服肿瘤内激活氟脲嘧啶类药物，口服后被主要存在于肝脏和肿瘤组织内的胞苷脱氨酶代谢转化，在肿瘤组织内被胸苷磷酸化酶(TP)转化为5-氟脲嘧啶，由于正常组织中的TP活性较低，所以具有“靶向性”抗肿瘤作用［6］。此外CAP属于细胞周期特异性药物，延长作用时间比提高剂量更能增加疗效，每天口服2次的用药方式能有效模拟5-Fu的持续静脉给药的作用机制，达到5-Fu持续静脉给药的效果，提高了其抗肿瘤的疗效，比静脉用药更便捷，并发症少［7］。

卡培他滨联合长春瑞滨治疗晚期乳腺癌国内外均有报道。基础研究［8］表明乳腺癌组织中TP表达阳性率高达80.9%。因此卡培他滨对TP高表达的乳腺癌细胞非常敏感，同时，长春瑞滨可通过上调TP酶而与卡培他滨起协同作用，2种药物一方面有明显的药理增强作用，另一方面作用机制不同，主要毒性互不交叉，无药物交叉耐药发生，是较为理想的联合模式，已在多个国家被批准用于紫杉类和(或)蒽环类治疗失败的晚期乳腺癌患者。Vonminekwitz等［9］报道卡培他滨联合长春瑞滨治疗耐药的晚期乳腺癌获得61%的有效率，国内卢红文等［10］在卡培他滨联合长春瑞滨治疗晚期乳腺癌的试验中获得45.8%的有效率。Estévez等［11］报道长春瑞滨联合卡培他滨治疗晚期乳腺癌31例，有效率为49%，其中CR4例，PR11例，TTP为7.6个月，中位生存时间为27.2个月。我们应用长春瑞滨联合卡培他滨治疗蒽环类/紫杉类耐药的复发转移性乳腺癌有效率为48.3%，多数患者转移灶缩小，尤其对淋巴结转移、肝转移及胸壁浸润者有良好的疗效，与国内外报道基本一致。CBR评价有效者占48.3%(95%CI，31%～66%)，在缓解疼痛、提高 KPS评分等方面效果较好。本方案主要不良反应为骨髓抑制、手足综合征和胃肠道反应等。骨髓抑制以白细胞减少为主，Ⅲ～Ⅳ级占34.5%，但均为可逆性，应用重组人粒细胞集落刺激因子治疗后均可恢复正常;手足综合征发生率为44.8%，以Ⅰ～Ⅱ级为主，考虑与应用大剂量维生素等预防措施有关;本组患者因采用了PICC置管输液技术，无1例发生静脉炎。

总之，卡培他滨联合长春瑞滨或吉西他滨方案对蒽环类和(或)紫杉类药物治疗后复发转移性乳腺癌，效好较好，不良反应可耐受，值得临床借鉴。

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