局部晚期宫颈癌新辅助化疗不同给药途径的疗效分析

刘道真 刘丝荪 朱元方

局部晚期宫颈癌(locally advanced cervical cancer，LACC)是指具有不良预后因素的1种高危宫颈癌，此类宫颈癌不易控制，手术难度大，术后容易复发和转移，预后差［1］。该病手术或放疗前往往需行新辅助化疗(neoadjuvant chemotherapy，NACT)以达到缩小肿瘤范围，增加手术切除率，消灭播散野外的亚临床病灶，提高术后化疗或放疗的敏感性，改善患者预后［2］。NACT依照给药途径可以分为静脉化疗(intravenous chemotherapy，IVCT)和动脉插管栓塞化疗(arterial chemoembolization，TACE)。这2种化疗途径的优缺点如何?临床如何选择?针对这些疑问，我们回顾性分析了我院妇瘤科2005年1月-2007年12月收治的124例局部晚期宫颈癌患者的临床资料，比较了2种途径的新辅助化疗的近远期疗效及其特点，为局部晚期宫颈癌的临床治疗提供佐证。

1 资料与方法

1.1 一般资料

收集2005年1月-2007年12月南昌大学第一附属医院妇瘤科同一个治疗组收治的124例Ⅰb2-Ⅱa期局部晚期宫颈癌患者，其中IVCT组65例，TACE组59例。患者均为初次住院，在年龄、肿瘤大小、病理类型及分化程度方面均无明显差异，具有可比性。根据FIGO分期标准进行临床分期。化疗前后宫颈肿瘤病灶大小以妇科检查结果为主，辅以CT/MRI检查确定。入院血尿常规、心、肝、肺、肾功能等检查均正常，无化疗及手术禁忌症。

1.2 方法

TACE组采用seldinger技术，经右侧股动脉穿刺将导管插入对侧髂内动脉再超选择至子宫动脉，造影确定后，灌注一半的化疗药物(顺铂70 mg/m2+博莱霉素30 mg/m2)后明胶海绵条进行栓塞至造影处，见肿瘤供血血管消失。插管至同侧髂内动脉，灌入另一半的化疗药物及进行子宫动脉栓塞。压迫止血15 min，加压包扎，术后平卧8 h。IVCT组采用同一化疗方案行全身静脉化疗1～2个疗程。两组有效者均在化疗停药后2周行广泛性子宫全切除术+盆腔淋巴结清扫术，年轻患者保留卵巢。如果化疗无效或病情进展，则直接放疗;有病理高危因素者术后辅以放疗。

1.3 评价指标

①总有效率:NACT结束后2周左右，观察病灶大小及宫旁改变情况。根据WTO实体瘤客观疗效评定标准分为，完全缓解(CR):肉眼观察肿瘤消失且无新病灶出现;部分缓解(PR):肿瘤体积缩小＞50%且无新病灶出现;稳定(SD):肿瘤体积缩小不足50%或增大不超过25%，且无新病灶出现;进展(PD):肿瘤体积无缩小甚至有新病灶出现，CR+PR为总有效率。②症状缓解:阴道流血及排液消失，疼痛、肿瘤压迫症状缓解:0为完全缓解，1为明显缓解，2为中度缓解，3为轻度缓解，4为未缓解，0、1、2为症状明显缓解。③不良反应:根据WHO制定的化疗不良反应评价标准进行评定;将0～2级归为轻度副作用，3～4级归为重度副作用。④可手术率及出血量。⑤开始化疗到手术历经的时间及住院总费用。⑥1～2年无瘤生存率和5年存活率。

1.4 统计学处理

应用SPSS 13.0软件分析全部数据，计量资料采用t检验，计数资料采用χ2检验，生存分析采用寿命表法并进行χ2检验。

2 结果

2.1 化疗疗效

IVCT、TACE两组化疗后总有效率(CR+PR)分别为70.7%和77.9%，差异无统计学意义，P ＞0.05。

2.2 症状缓解

IVCT、TACE两组症状明显缓解分别有55、51例，症状缓解率两组比较无统计学差异，P＞0.05。

2.3 不良反应

IVCT组胃肠道反应发生例数明显多于TACE组，P＜0.01，而两组骨髓抑制、神经毒性发生例数比较无统计学差异，P均＞0.05，见表1。两组不良反应均未影响下一步治疗。

表1 IVCT、TACE两组不良反应比较/例

2.4 手术情况及住院费用

IVCT、TACE两组可手术率和术中平均出血量分别为 87.7%、89.8% 和(589.3 ± 304.5)ml、(530.2 ±285.7)ml，两两比较无统计学差异。从开始化疗到手术历经的时间 IVCT组为［(44.6±25.1)天］，明显长于 TACE 组［(20.1 ±5.37)天］，P＜0.05。TACE 组住院总费用［(29653.2±12766.1)元］明显高于 IVCT组［(17549.8 ±6534.4)元］，P＜0.05。

2.5 1、2年无瘤生存率及5年存活率比较

新辅助化疗后，124例患者中110例行手术治疗，术后12例复发(IVCT组4例，TACE组8例)，未手术而改行放疗的14例患者中6例复发。复发时间多为初次治疗后13～27个月。IVCT组2年无瘤生存率高于TACE组，有统计学差异，而1年无瘤生存率与5年生存率两组比较无统计学差异，见表2。

表2 两组1、2年无瘤生存率及5年生存率比较(例，%)

3 讨论

宫颈癌是最常见的女性生殖系统恶性肿瘤，发病率仅次于乳腺癌，且发病呈现年轻化趋势，严重威胁着女性身体健康［3］。新辅助化疗的提出和应用对于提高手术切除率、放疗增敏、改善预后起着重要作用［4］。静脉化疗和动脉插管栓塞化疗2种途径的疗效目前仍存在争议，本研究对2种不同给药途径化疗的近远期疗效及其他指标进行了分析评价。

本研究资料显示，IVCT和TACE 2种途径新辅助化疗的总有效率、症状缓解率差异无统计学意义，表明两者近期疗效相近。分析其原因:经子宫动脉或髂内动脉给化疗药，可使盆腔内的局部药物浓度很高。同样，经静脉给药，虽然血药浓度不是特别高，但是由于肿瘤新生血管丰富，进入盆腔内药物大量存积，使得局部药物浓度达血液的3.5倍，因此，这2种途径化疗的杀伤癌细胞能力较强［5］。局部晚期宫颈癌多不会侵犯到输尿管、神经，临床症状主要表现为阴道流血及排液，而疼痛、肿瘤压迫症状很少。不管是那种给药途径，盆腔病灶局部高浓度的药物足以杀灭癌灶，随着肿瘤体积缩小，阴道流血及排液等症状自然得到缓解，与之相对应，手术切除率自然也会提高。本研究动脉栓塞化疗后手术出血［(530.2±285.7)ml］略少于静脉化疗组［(589.3 ±304.5)ml］，但两者差异无统计学意义，可能原因是局部晚期宫颈癌新辅助后化疗肿瘤体积缩小，出血量不会很多;同时，目前，宫颈癌手术技术很成熟，在熟练掌握盆腔解剖结构进行精准分离的基础上，出血量自然也不会很多，我们采用同1个治疗组的不同给药途径处理样本，摒弃了人为技术因素导致出血量的不同。

此外，在不良反应中，两组化疗患者的骨髓抑制率和神经毒性没有区别，均为轻度，经对症、支持治疗后均能耐受，不影响下一步的手术或放疗，可能与患者都为初次、早期接受化疗，骨髓耐受能力强有关。但是IVCT组的胃肠道反应发生例数较TACE组多，而且恢复时间较长，其中4例发生重度的胃肠道反应。IVCT化疗是1种全身性化疗，而TACE化疗药物直接进入肿瘤供血动脉，化疗药物高峰浓度在局部，直接经病变细胞膜吸收滤过后进入血液系统，减少其在外周血中的代谢，避免了静脉给药时药物经过肝脏和肾脏的首过效应，因而全身毒副不良反应较轻［6］。TACE缺点是给药方法对仪器及操作者要求较高，不仅要求妇产科医生参与，还要有介入医生操作，且费用较昂贵，在基层医院很难推广，而IVCT给药方法简便，治疗费用相对低廉，这在我们研究的经济指标得到体现，IVCT组平均住院费用［(17549.8±6534.4)元］明显低于TACE 组［(29653.2 ±12766.1)元］。

本研究结果还显示TACE组2年无瘤生存率要比IVCT组低。TACE在超选择至子宫动脉造影灌注化疗药物后再行明胶海绵条栓塞至造影处，术后发现肿瘤供血血管消失，大量阻断了肿瘤的供血，这样使肿瘤实体内继发产生了大量乏氧细胞，而这类细胞能在很恶劣环境下得到休眠，一旦条件改善就能迅速生长［7］，最后导致2年无瘤生存率较低，而两组的1年无瘤生存率无差异很可能是由于乏氧细胞短期内还处在休眠恢复期。从循证医学角度来看，如果1种治疗模式尽管有些副作用，但是其近期疗效和远期疗效都较好时，我们认为其不失为1种较佳方案。当然，我们的样本数有限，IVCT的远期疗效好是否反应真实情况，还有待验证。为求进一步明确IVCT和NACT的远期疗效，有待于今后长期随访及开展更大规模的临床研究。

［1］Katsaros D，Gribaudo S.The proper use of multimodality treatment in locally advanced cervical cancer〔J〕.Gynecol Oncol，2011，121(2):422.

［2］李秀琴，张淑兰.宫颈癌新辅助化疗的临床应用现状〔J〕.中国妇产科临床杂志，2010，11(5):395.

［3］方根娟，叶旭萍.年轻宫颈癌患者60例临床及预后研究〔J〕.中国医师进修杂志，2010，33(6):62.

［4］占艳飞.宫颈癌新辅助化疗的临床疗效观察〔J〕.实用癌症杂志，2012，5(27):304.

［5］Manci N，Marchetti C，Di Tucci C，et al.A prospective phaseⅡstudy of topotecan(Hycamtin?)and cisplatin as neoadjuvant chemotherapy in locally advanced cervical cancer〔J〕.Gynecol Oncol，2011，122(2):285.

［6］He CM，Liang FB，Chen ML，et al.Clinical cerative effects of preoperative neoadjuvant chemotherapy on cervical cancer:analysis of 62 patients〔J〕.Zhonghua Yi Xue Za Zhi，2012，92(5):327.

［7］Lissoni AA，Colombo N，Peuegrino A，et al.A phase Ⅱ，randomized trial of neo-adjuvant chemotherapy comparing a three-durg combination of paclitaxel，ifosfamide，and cisplatin(TIP)versus paclitaxel and cisplatin(TP)followed by radical surgery in patients with locally advanced squamous cell cervical carcinoma:the Snap-02 Italian Collaborative study〔J〕.Ann Oncol，2009，20(4):660.