几种姜黄素类1,4-戊二烯-3-酮衍生物的合成及结构表征

郭亚宁

(宝鸡文理学院 化学化工学院，陕西 宝鸡 721013)

姜黄素(curcumin，图1)是姜科植物的根茎中一种具有抗氧化作用的天然化合物，是植物界很稀少的二酮类色素，其分子量小，结构简单，活性广谱，对正常组织细胞毒性小[1-2]. 但由于姜黄素结构中两个羰基之间的活性亚甲基的存在，导致其在pH>6.5时不稳定，抗氧化性降低. 为了得到更加稳定且保持较好生物活性的化合物，研究者在姜黄素结构基础上省略活性亚甲基和一个羰基后，设计、合成了一系列姜黄素衍生物，研究表明其结构稳定性及生物活性均有所提高[3-5].

1,4-戊二烯-3-酮作为天然姜黄素类似物，有广泛的生物活性，有关该类分子设计、合成和生物活性的研究引起了化学及生物学研究者的关注，研究表明这类化合物具有抗癌、抗氧化、消炎、抑制HIV-1 等重要的生物活性[6-9]. 含芳基结构的1,4-戊二烯-3-酮化合物具有高效、低毒、环境友好等特点，受到了广泛的关注. 为了寻找更多的具有生物活性的姜黄素衍生物，作者根据亚结构连接法，在1,4-戊二烯-3-酮结构中引入噻吩基、苯基和呋喃基，设计合成了3类新化合物，1,5-二取代噻吩基-1,4-戊二烯-3-酮类化合物(Ⅰ)、1,5-二取代苯甲基-1,4-戊二烯-3-酮类化合物(Ⅱ)和1,5-二取代呋喃基-1,4-戊二烯-3-酮类化合物(Ⅲ)，并对所合成的化合物用1H NMR、13C NMR、IR和元素分析法进行了结构表征.

图1 姜黄素的结构式Fig.1 The structure of curcumin

1 实验部分

1.1 仪器与试剂

Bruker AM-400 超导核磁共振仪(瑞士Bruker公司)、Nicolet 170SX FT-IR 红外光谱仪(KBr压片)(上海分析仪器有限公司)、PE-2400元素分析仪(德国PE公司)、X4熔点测定仪(温度计未校正). 3-甲基-2噻吩基甲醛(百灵威科技有限公司)、苯甲醛(百灵威科技有限公司).

1.2 标题化合物的合成

化合物Ⅰa的合成路线如图2所示,化合物Ⅰa的合成步骤为：.

在 500 mL 三口瓶中加入12.79 g(0.10 mol)3-甲基-2-噻吩基甲醛，3.5 g(0.06 mol)丙酮，50 mL乙醇，搅拌数分钟使固体溶解；控制反应温度在 0～5 ℃，然后向其中缓慢滴加8% NaOH溶液120 mL；滴加完毕后继续搅拌，使溶液在室温下继续反应8 h，静置，抽滤，固体用水洗至中性得到浅黄色产物；用无水乙醇重结晶，得纯品. 采用类似方法得到化合物Ib～Ic，Ⅱa～Ⅱc和Ⅲa～Ⅲc.

图2 1,5-二噻吩基-1,4-戊二烯-3-酮(Ia～Ic)的合成反应式Fig.2 Synthesis reaction of 1,5-dithienyl-1,4-pentadien-3-one(Ia～Ic)

1,5-二(3′-甲基-2′-噻吩基)-1,4-戊二烯-3-酮(Ia)：黄色固体粉末，产率44.7%; mp 140～143 ℃;1H NMR (CDCl3, 400 MHz)δ: 7.66 (d,J=15.8 Hz, 2H, thienyl-CH=), 7.03 (d,J=16.08 Hz, 2H, =CH-C=O), 7.09～7.48 (m, Ar-H), 2.21 (s, 6H, 2CH3);13C NMR (CDCl3,100 MHz)δ: 188.6, 141.7, 139.2, 131.0, 130.4, 126.0, 12.0; IR (KBr，cm-1): 3 145.9, 3 080.3, 3 049.4, 1 665.0, 1 563.3. Anal. calcd for C15H14S2O(%): C 65.69, H 5.11; found(%): C 65.57, H 5.84.

2,5-二(3′-甲基-2′-噻吩基)亚甲基环戊酮(Ib)：淡黄色固体粉末，产率42.3%，mp 200～203 ℃;1H NMR (CDCl3, 400 MHz)δ: 6.98 (d,J=16.02 Hz, 2H, thienyl-CH=), 7.07～7.49 (m, Ar-H), 2.20 (s, 6H, 2×CH3), 2.00 (m, 4H of cyclopentanone);13C NMR (CDCl3,100 MHz)δ: 196.6, 149.6, 142.1, 139.2, 131.0, 130.4, 126.0, 35.4, 12.0. Anal. calcd for C17H16S2O(%): C 68.00, H 5.33; found(%): C 68.08, H 5.15.

2,6-二(3′-甲基-2′-噻吩基)亚甲基环己酮(Ic)：暗黄色晶体，产率41.5%，mp 98～101 ℃;1H NMR (CDCl3, 400 MHz)δ: 7.38 (d,J=16.30 Hz, 2H, thienyl-CH=), 7.09～7.46 (m, Ar-H), 2.21 (s, 6H, 2×CH3), 1.96 (m, 4H of cyclohexanone), 1.36(m, 2H of cyclohexanone);13C NMR (CDCl3,100 MHz)δ: 186.1, 143.2, 141.5, 139.2, 131.0, 130.4, 126.0, 27.4, 26.7, 12.2. Anal. calcd for C18H18S2O(%): C 68.79, H 5.73; found(%): C 68.55, H 5.87.

化合物Ⅱ及Ⅲ的合成方法同Ia，合成路线如图3和图4所示.

图3 1,5-二苯基-1,4-戊二烯-3-酮(Ⅱa～Ⅱc )的合成反应式Fig.3 Synthesis reaction of 1,5-diphenyl-1,4-pentadien-3-one(Ⅱa～Ⅱc)

1,5-二苯基-1,4-戊二烯-3-酮(Ⅱa)：黄色片状晶体，产率47.8%，mp 113～116 ℃;1H NMR (CDCl3, 400 MHz)δ: 7.66 (d,J=7.83 Hz, 2H, phenyl-CH=), 7.03 (d,J=6.7 Hz, 2H, =CH-C=O), 7.14～7.30 (m, Ar-H).13C NMR (CDCl3,100 MHz)δ: 188.6, 152.6, 135.2, 128.7, 128.0, 126.4, 123.4; IR (KBr，cm-1): 3 145.9, 3 080.3, 3 049.4, 1 633.7, 1 563.3. Anal. calcd for C17H14O(%): C 87.18, H 5.98; found(%): C 87.15, H 6.01.

2,5-二苯基亚甲基环戊酮(Ⅱb)：淡黄色固体粉末，产率45.6%，mp 188～191 ℃;1H NMR (CDCl3, 400 MHz)δ: 7.38 (d,J=7.75 Hz, 2H, phenyl-CH=), 7.14～7.30 (m, Ar-H), 2.00 (s, 4H of cyclopentanone)；13C NMR (CDCl3,100 MHz)δ: 196.6, 146.0, 143.6, 135.2, 128.7, 128.0, 126.4, 29.4; IR (KBr，cm-1): 3 061.0，3 042.1, 2 922.2, 1 635.7, 1 595.1, 1 411.9. Anal. calcd for C19H16O(%): C 87.69, H 6.15; found(%): C 87.71, H 6.11.

2,6-二苯基亚甲基环己酮(Ⅱc)：淡黄色晶体，产率38.1%，mp 131～134 ℃;1H NMR (CDCl3, 400 MHz)δ: 7.38 (d,J=7.60 Hz, 2H, phenyl-CH=), 7.14～7.30 (m, Ar-H), 1.96 (m, 4H of cyclohexanone), 1.37(m, 2H of cyclohexanone);13C NMR (CDCl3,100 MHz)δ: 186.1, 145.4, 137.2, 135.2, 128.7, 128.0, 126.4, 27.4, 26.7; IR (KBr，cm-1)：3 061.0，3 042.1, 2 922.2, 1 635.7, 1 595.1, 1 411.9. Anal. calcd for C20H18O(%): C 87.59, H 6.57; found(%): C 87.54, H 6.62.

图4 1,5-二呋喃基-1,4-戊二烯-3-酮(Ⅲa～Ⅲc)的合成反应式Fig.4 Synthesis reaction of 1,5-difuryl-1,4-pentadien-3-one(Ⅲa～Ⅲc)

1,5-二呋喃基-1,4-戊二烯-3-酮(Ⅲa)：黄色晶体2.0 g，产率47.5%，mp 148～151 ℃；1H NMR (CDCl3, 400 MHz)δ: 7.66 (d,J=15.8 Hz, 2H, furyl-CH=), 7.03 (d,J=16.08 Hz, 2H, =CH-C=O)，6.65～7.80 (m, Ar-H)；13C NMR (CDCl3,100 MHz)δ: 187.0(-C=O), 150.3, 135.6, 155.3, 145.0, 112.7, 111.8; IR (KBr，cm-1): 3 035.3, 2 997.6, 1 652.7(-C=O), 1 563.3；Anal. calcd for C13H10O3(%): C 72.9, H 4.67; found(%): C 73.5, H 4.63.

2,5-二呋喃基亚甲基环戊酮(Ⅲb)：黄色晶体2.3 g，产率47.6%，mp 150～153 ℃；1H NMR (CDCl3, 400 MHz)δ: 6.98 (d,J=16.01 Hz, 2H, furyl-CH=), 6.65～7.80 (m, Ar-H), 2.00 (m, 4H of cyclopentanone);13C NMR (CDCl3,100 MHz)δ: 187.0(-C=O), 149.6, 142.1,155.3, 145.0, 112.7, 111.8, 26.8; IR (KBr，cm-1): 3 120.6, 3 007.3, 1 655.0(-C=O), 1 560.3；Anal. calcd for C15H12O3(%): C 75.00, H 5.00; found(%): C 74.96, H 5.04.

2,6-二呋喃基亚甲基环己酮(Ⅲc)：黄色晶体3.4 g，产率40.1%，mp 165～168 ℃；1H NMR (CDCl3, 400 MHz)δ: 7.38 (d,J=15.95 Hz, 2H, furyl-CH=), 6.65～7.80(m, Ar-H), 1.96 (m, 4H of cyclohexanone), 1.37(m, 2H of cyclohexanone);13C NMR (CDCl3,100 MHz)δ: 187.0(-C=O), 141.5,155.3, 150.3, 145.0, 112.7, 111.8, 26.4, 25.0; IR (KBr，cm-1) : 3 010.4, 2 989.5, 1 648.6(-C=O), 1 552.3；Anal. calcd for C16H14O3(%): C 75.59, H 5.51; found(%): C 75.64, H 5.45.

2 结果与讨论

2.1 反应机理的讨论

标题化合物的合成反应属于羟醛缩合反应机理，即亲核加成-消去机理. 以苯甲醛和丙酮的反应为例来进行机理讨论. 首先在碱作用下，丙酮(a)失去弱酸性的α-H形成碳负离子(b)，其次此碳负离子(b)与苯甲醛(c)羰基发生亲核加成反应，继而水合形成β-羟基酮(e)，最后(e)分子内脱水，生成1,5-二取代苯基-1,4-戊二烯-3-酮(f). 其反应机理见图5.

图5 标题化合物的合成反应机理Fig.5 The reaction mechanism of the title compound

2.2 反应条件的讨论

芳醛和含α-H的酮(丙酮、环戊酮和环己酮)在碱催化下，发生羟醛缩合反应. 其过程简便，快速. 只要控制好反应条件，就会得到较高的产率，副产物较少.

以化合物Ⅱa的合成为例采用单因素法对其反应条件进行讨论.

2.2.1 反应时间的选择

取一定量的反应物与溶剂无水乙醇混合，在室温下反应，反应产率随反应时间的变化如图6所示，可以看出，反应时间以8～9 h为宜.

2.2.2 催化剂浓度的选择

取一定量的反应物与溶剂无水乙醇混合，在室温下反应，反应产率随催化剂浓度的变化如图7所示，可以看出，催化剂NaOH的浓度以8%～10%为宜.

图6 反应时间对Ⅱa产率的影响Fig.6 Effect of reaction time on the yield of Ⅱa

图7 催化剂NaOH浓度对Ⅱa产率的影响Fig.7 Effect of the concentration of catalyst NaOH on the yield of Ⅱa

通过实验对化合物的合成进行探讨，选出较为合适的反应条件为：以无水乙醇为溶剂，8%NaOH溶液为催化剂，分别在室温下反应8 h，收率为38.1%～47.87%. 此反应成败的关键是催化剂的浓度与用量. 碱的浓度太低反应效果不好，碱的浓度太高，会引起芳醛发生歧化反应，导致产率降低.

3 结论

设计合成了3类新的1,5-二芳基-1,4-戊二烯-3-酮类化合物，采用元素分析、IR、1H NMR及13C NMR对其结构进行了表征，并对其反应机理及其反应条件进行了初步探讨，所合成化合物的生物活性有待进一步研究.

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