恩诺沙星棕榈酸盐的合成和谱学研究

李玉江,郭晓河,陶 乐,王 强,董黎红

(河南省科学院 高新技术研究中心，河南 郑州 450002)

恩诺沙星( enrofloxacin) 是德国拜尔公司率先开发的氟喹诺酮类兽医专用抗菌药，又名恩氟喹啉羧酸，属于氟喹诺酮类 (fluoroquinolones)的化学合成抑菌剂，为微黄色或淡黄色结晶性粉末，味苦，不溶于水，其抗菌谱广、抗菌活性强，对 G+、G-菌均有很强的抗菌活性[1-4]，具有低毒、高效、体内组织分布广等特点，对各种畜禽致病菌和支原体均有强大的杀灭作用，而且口服吸收快、组织穿透力强，该药已成为畜禽抗感染的主导药物. 市场上常用其盐酸盐、乳酸盐和钠盐.但是这几种盐和恩诺沙星均有苦味，动物不爱吃，影响治疗动物疾病的疗效. 为了改善恩诺沙星的口感，减少苦味，作者依据恩诺沙星属两性化合物、可与酸或者碱作用形成酸式盐或者碱性盐的化学性质[5]，参照文献[6]首次合成了恩诺沙星棕榈酸盐，采用红外光谱、核磁共振氢谱、高分辨质谱，表征了目标化合物的分子结构，并对化合物红外光谱吸收峰及核磁谱帯进行了归属分析.

1 实验部分

1.1 仪器及测试条件

质谱仪为高分辨质谱仪Bruker microTOF-QII；核磁共振光谱仪为Bruker AV-300型，TMS为内标，溶剂DMSO-d6; IR采用Nicolet 6700 FT-IR红外光谱仪，KBr压片制样.

1.2 合成方法

在500 mL圆底烧瓶中，加入95%的乙醇(146 mL)、恩诺沙星(11.14 g，0.031 mol)和棕榈酸(15.80 g，0.062 mol)，搅拌升温至溶解，加入活性炭(0.20 g)，继续升温至回流.回流1 h后，趁热抽滤. 滤液自然冷却，慢慢析出晶体，冷至室温后再放置10 h，抽滤，用95%乙醇(20 mL)洗涤、滤干，得到略带黄色的白色粉末恩诺沙星棕榈酸盐(12.10 g，0.0197 mol)，收率：63.43%. 合成路线如图1.

图1 恩诺沙星棕榈酸盐的合成路线Fig.1 Synthesis of enrofloxacin palmitate

2 结果与讨论

2.1 红外光谱分析

现代红外光谱技术以其分析速度快、重现性好、成本低、且不消耗样品等特点得到越来越广泛的应用. 恩诺沙星棕榈酸盐的红外光谱如图2所示.

图2 恩诺沙星棕榈酸盐的红外光谱图Fig.2 FT-IR spectrum of enrofloxacin palmitate

2.2 核磁共振

图3 恩诺沙星棕榈酸盐的核磁共振1H谱Fig.3 1H NMR spectra of enrofloxacin palmitate

以DMSO-d6为溶剂，TMS为内标对合成样品进行了1H NMR测试，结果如图3所示.从图3可以看出，在δ=15.10～14.82出现一个宽单峰是恩诺沙星棕榈酸盐中两个羧基上的氢的共振信号;δ=8.66出现的单尖峰是喹啉环上2位氢的化学位移;δ=7.91～7.87出现一个双峰，是喹啉环上8位氢的化学位移，J=12.00 Hz;δ=7.57～7.55出现一个双峰，是喹啉环上5位氢的化学位移，J=6.00 Hz;δ=3.84～3.83出现多重峰，是1-位环丙基环上1′位氢的化学位移；δ=3.35～3.32出现多重峰，是7-位哌嗪环上CH2氢的化学位移；δ=2.60～2.57出现多重峰，是7-位哌嗪环上3′位上氢的化学位移；δ=2.51～2.50出现多重峰，是7-位哌嗪环上2′位上氢的化学位移；δ=1.23～1.19出现多重峰，是棕榈酸上和其他位置CH2基团上氢的化学位移；δ=1.07～1.03出现三重峰，是7-位哌嗪环上4′位上甲基的3个氢的化学位移；δ=0.87～0.83出现三重峰，是棕榈酸甲基上的3个氢的化学位移.

2.3 质谱分析

质谱分子离子峰([M+H]+)为360.158 1，与恩诺沙星棕榈酸盐碱基部分恩诺沙星C19H22O3FN3的分子量相符合，而酸性部分的棕榈酸在高分辨质谱里不出峰[5].

2.4 物理性质与药效

经稳定性实验证实用恩诺沙星棕榈酸盐制备的粉末，除了随放置时间的延长外观色泽由略带黄色的白色逐渐变为类黄色外，其内在化学性质没有发生变化.经过动物口服实验发现，抑菌效果与恩诺沙星的抑菌效果一样，同时，有效地抑制了恩诺沙星的苦味，适宜动物口感，便于给药.

参考文献：

[1] 董漓波, 叶启薇, 孙永学, 等. 恩诺沙星对sD系大白鼠急性及亚急性毒性研究[J].华南农业大学学报, 1995, 16(4):1-4.

[2] 陈向丹, 曾 勇. 高效液相色谱法测定恩诺沙星、盐酸小檗碱粉中两种有效成分含量[J]. 中国兽药杂志, 2012, 46(5):31-33.

[3] JACOBSON E, GRONWALL R, MAXWELL L, et al. Plasma concentration of enrofloxacin after single-dose oral administration in Loggerhead Sea Turtles (Curetta caretta) [J]. J Zoo Wildl Med, 2005, 36(4):628-634.

[4] MARIN R P, LAI P, LARICCHIUTA G, et al. Pharmacokinetics of marbofloxacin after a single oral dose to loggerhead sea turtles (Caretta caretta) [J]. Res Vet Sci, 2009, 87:284-286.

[5] 姚凤云，王付华，王树槐. 盐酸恩诺沙星制备及结构确证[J]. 中国兽药杂志, 1999, 33(2):29-31.

[6] 林国权，吕竹芬，徐洁媚，等. 乳酸环丙沙星的制备[J]. 中国医药工业杂志，1998, 24(11):484-485.