干扰素-α与拉米夫定配伍治疗对慢性乙型肝炎预后的影响 ＊

西安交通大学第二附属医院感染科（西安710004）赵文学 武文华 蔡芝芳 刘拉羊 纪泛扑 邓 红

乙型肝炎病毒（Hepatitis B virus，HBV）活跃复制导致肝脏炎症坏死纤维化，疾病急性加重，肝脏失代偿，部分慢性肝炎患者进展至肝硬化、肝功能衰竭或原发性肝癌，是主要的疾病死亡因素之一。最大限度的抑制HBV复制以达到最大程度的控制或延缓疾病进展是慢性乙型肝炎（Chronic hepatitis B，CHB）抗病毒治疗的根本目的。目前尚无治愈慢性乙肝的特效药，公认的抗病毒药包括干扰素（IFN）和核苷（酸）类似物。本文对我院2002年6月至2005年6月收治的456例CHB患者的资料进行回顾性分析，旨在评价抗病毒治疗对其预后的影响。

资料与方法

1 一般资料 本组456例患者HBsAg均阳性，男性387例，女性69例，平均年龄36.68±12.77岁，极差7～73岁，平均病程7.60±7.18年，极差0～35年；168例患者有肝硬化／肝癌家族史。139例患者进展至终末期肝病（End stage liver diseases，ESLD），包括重症肝炎29例，原发性肝癌40例，代偿期／失代偿期肝硬化未发生重症化或癌变者70例；317例患者仍处于慢性肝炎阶段。

456例患者中365例未曾接受抗病毒治疗；91例曾接受干扰素-α或（和）拉米夫定治疗者，治疗前HBV DNA＞104copies／ml，ALT＞2倍正常值上限，且肝脏影像学和AFP检查除外肝硬化或原发性肝癌。所有病例均有肝功能、HBV血清学标志、血清HBV-DNA定量，均除外HCV、HDV、HAV、HEV等肝炎病毒重叠感染。所有病例均符合2000年西安《病毒性肝炎防治方案》CHB、慢性重症肝炎、肝硬化诊断标准［1］。

2 方 法 对上述456例慢性HBV感染相关肝病患者进行回顾性调查，根据治疗情况分为未治疗组、干扰素-α组和拉米夫定组，三组患者的一般资料，见表1。部分患者接受两种药物联合或连续抗病毒治疗定义为干扰素-α+拉米夫定组，分析既往曾有干扰素-α或（和）拉米夫定治疗对CHB进展至ESLD，包括重症肝炎、肝硬化、原发性肝癌的影响。IFN-α治疗定义为曾接受剂量≥3MIU，1次／2d，肌注，连续治疗疗程≥6个月；拉米夫定治疗定义为曾接受剂量100mg，1次／d，口服，连续治疗疗程≥12个月。病毒学应答定义为治疗结束时HBV-DNA阴性，生化学应答定义为治疗结束时ALT水平正常。

表1 未治疗组、干扰素-α组和拉米夫组患者的一般资料（±s）

表1 未治疗组、干扰素-α组和拉米夫组患者的一般资料（±s）

注：与未治疗组比较，＊P＜0.05；＃32例患者曾接受拉米夫定和IFN-α联合或连续治疗

组 别 n 年龄（岁）性别（男／女）病程（年）肝硬化／肝癌家族史（例，%）平均随访时间（年）基线ALT（U／L）基线HBV DNA（log10拷贝／ml）3.1±1.5 183±121 5.43±1.80 IFN-α组＃ 68 36.3±12.3 58／10 6.6±5.2＊ 25（36.7） 3.3±1.8 172±126 5.27±1.72拉米夫定组＃ 55 38.2±13.5＊ 46／9 7.7±6.620（36.4）未治疗组 365 36.7±11.9 308／57 7.4±6.0123（33.7）2.9±1.6 189±133 5.60±1.94

HBVM检测采用ELISA法，HBV DNA采用荧光定量PCR法（＜103copies／ml为阴性）（试剂由广州中山医科大学达安基因公司提供）。生化学检查采用我院全自动生化检测仪。

3 统计学方法 应用SPSS13.0统计软件，计量资料采用t检验，计数资料采用χ2检验，P＜0.05为差异有统计学意义。

结 果

1 干扰素-α治疗对CHB预后的影响 456例患者中既往有IFN-α、拉米夫定治疗、无抗病毒治疗者分别有68、55、365例，与未治疗组比较，IFN-α治疗能降低CHB患者进展为ESLD的风险（P＝0.004），见表2。根据IFN-α治疗结束时应答情况进行分层分析显示30例治疗结束时获得病毒学和生化学联合应答者中仅有2例，而38例治疗结束时仅有病毒学或生化学应答和无应答者中有8例进展至ESLD，与未治疗组患者比较，获得病毒学和生化学联合应答者预后明显改善（P＝0.004和0.173）。

2 拉米夫定治疗对CHB预后的影响 55例拉米夫定治疗组患者疗程为12～26月，平均15.8月，46例治疗结束时获得病毒学和生化学联合应答。与未治疗组比较，拉米夫定治疗未能显著降低CHB患者进展为ESLD的发生率（P＝0.222），见表2。

3 既往拉米夫定和干扰素-α治疗对CHB预后的影响 32例患者曾接受拉米夫定和IFN-α联合或连续治疗。其中20例首先接受IFN-α治疗未获得病毒学和生化学联合应答改用拉米夫定治疗，6例拉米夫定耐药后改用IFN-α，1例拉米夫定停药后复发改用IFN-α，5例两者联合治疗。与未治疗组比较，未能显著降低其进展为ESLD的风险（P＝0.245），见表2。

表2 干扰素-α和（或）拉米夫治疗对CHB患者进展至ESLD的影响

讨 论

研究表明IFN-α治疗能减轻 HBeAg阴性和HBeAg阳性CHB患者肝脏炎症坏死和纤维化程度，减慢其向肝硬化进展的速度，明显降低ESLD发生率［2～5］。Brunetto等人的研究还显示治疗后获得持续病毒学应答者肝病无进展，仅有20%复发和无应答患者疾病进展，与未治疗者相比，显著降低患者进展为肝硬化的比率［2］。Papatheodoridis和 Lamperticode的研究亦表明IFN-α治疗后获得生化学和（或）病毒学应答者长期预后改善且肝病相关病死率明显降低［3，4］。但是，对上述资料的累积分析显示IFN-α治疗并不能显著降低肝细胞癌的发病率［2～4］。而近期台湾一项大规模的回顾性研究则显示IFN-α治疗既可以延缓HBeAg阳性CHB患者进展至肝硬化，同时也可明显降低发生肝细胞癌的风险，尤其对于治疗结束时和结束后获得 HBeAg血清转换者［6］。我们的研究显示IFN-α治疗能显著降低CHB患者ESLD发生率，通过对IFN-α治疗结束时的应答情况进行分层分析，结果显示93%（28／30）治疗结束时获得病毒学和生化学联合应答者疾病无进展。38例治疗部分应答或无应答者有8例进展至ESLD，与未治疗组比较无显著性差异。表明持续抑制病毒复制能够减轻肝脏炎症坏死，延缓疾病进展至肝硬化、肝癌或肝病重症化，与上述文献报道的一致。

拉米夫定具有高效抑制HBV复制、良好的安全性和耐受性而广泛地应用于慢性HBV感染相关肝病的治疗［5，7，8］。长期拉米夫定治疗 HBeAg阴性CHB，5年存活率为96%，无严重并发症存活率达93%，与IFN-α治疗无应答和未接受治疗者相比，明显提高存活率，降低发生严重并发症的风险［7］。亚太地区一项纳入651例进展期肝病患者的研究显示，持续3年拉米夫定治疗能够显著降低肝脏失代偿的发生率，降低发生肝细胞癌风险［8］，即便出现拉米夫定耐药，与安慰剂治疗组比较，继续治疗仍然能够显著降低疾病进展风险［8］。且拉米夫定单药治疗已经报道可显著抑制乙型肝炎肝硬化患者HBV的复制，改善患者肝功能，减少肝硬化失代偿的发生率［9］。

我们的结果显示，既往较短疗程拉米夫定治疗不能明显降低ESLD发生率（P＞0.05）。与上述文献报道不太一致，分析其原因可能有以下几点：①本研究中患者拉米夫定治疗疗程相对较短（平均15.8月），停药后持续应答率低、复发率高，使得肝脏炎症不能获得持续缓解；②部分患者治疗尚未达到停药指征时即停药，出现复发时又不能及时应用拉米夫定再治疗；③当时阿德福韦酯和恩替卡韦在中国尚处临床试验阶段，出现病毒学和生化学反弹时，尚无有效抗病毒治疗方案。

与未治疗组比较，曾有拉米夫定和IFN-α抗病毒治疗者亦未能显著降低其进展为ESLD风险（P＞0.05），似乎与上述结论矛盾。但分析其原因可以发现，接受两者治疗的患者中大部分是IFN-α治疗部分应答或无应答后改用拉米夫定治疗，进一步支持干扰素治疗达病毒学和生化学联合应答者，预后优于未达联合应答者。

总之，IFN-α治疗能减少CHB患者进展至ESLD，尤其是治疗结束时获得病毒学和生化学联合应答者；短疗程拉米夫定治疗未能明显影响其预后。由于干扰素治疗疗程较短且相对固定，对于治疗结束时获得完全应答者，大部分患者病情可以长期稳定；部分患者可以出现延迟应答，如果没有治疗禁忌证，建议作为首选抗病毒方案，尤其是青年，短期内有生育需求，病毒载量较低，免疫清除明显的初治患者。拉米夫定抗病毒作用较强且治疗费用低，对于经济欠发达地区仍然是初治患者的理想选择之一。短疗程拉米夫定治疗未能明显影响其预后，需要长期治疗以持续抑制病毒复制。治疗过程中需严密监测HBV-DNA，早期评估应答情况决定是否联合阿德福韦酯治疗以减少耐药的发生，如果发生YMDD变异，出现病毒学突破应尽早联合阿德福韦酯抗病毒。

［1］中华医学会传染病与寄生虫病学分会、肝病学分会.病毒性肝炎防治方案［J］.肝脏，2000，5：257-262.

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［5］Lau GK，Piratvisuth T，Luo KX，et al.Peginterferon Alfa-2a，lamivudine，and the combination for HBeAgpositive chronic hepatitis B ［J］.N Engl J Med，2005，352：2682-2695.

［6］Lin SM，Yu ML，Lee CM，et al.Interferon therapy in HBeAg positive chronic hepatitis reduces progression to cirrhosis and hepatocellular carcinoma ［J］.J Hepatol，2007，46：45-52.

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［9］罗春英，贾小洲.拉米夫定联合复方牛胎肝提取物片治疗乙型肝炎肝硬化34例 ［J］.陕西医学杂志，2011，40（10）：1363-1365.