阿巍酸对大鼠冠状动脉环及血压作用的研究

湖北省郧县人民医院骨二科（十堰442000） 朱 怡 陈德森

阿巍酸是川产伞形科多年生草本植物川芎的干燥根茎主要有效成分的钠盐，有活血行气、祛风止痛之药效，常以复方配伍应用。有增强心肌收缩力、扩张脑外周血管、抑制血小板聚集、改善微循环等作用［1］。多用于治疗高血压、冠心病等疾病［2］。本文对阿巍酸对正常大鼠血压和冠状动脉的影响进行了系统观察和分析，为其用于冠心病、心绞痛的治疗提供进一步的实验和理论依据。

材料和方法

1 动 物 SD大鼠，体重280～320g，雌雄兼用，SPF级［湖北医药学院实验动物中心，合格证：SCXK（鄂）2005-0008］。随机分4组：①正常组：0.5%CMC-Na；②维拉帕米组：30mg／kg；③阿巍酸小剂量组（0.2g／kg）；④阿巍酸大剂量组（0.6g／kg）。

2 仪器及药品 BL-420生物机能实验系统（成都泰盟电子有限公司）；阿巍酸（SF，成都亨达药业有限公司，批号080912）；维拉帕米（江苏方强制药厂生产，批号：20081008）；硝苯地平（湖北华中药业有限公司，批号20080215）；去甲肾上腺素（NE，武汉远大制药集团有限公司，批号080203）；KCl（广东台山化工厂，分析纯）；Krebs-Henseleit（KH）营养液，通混合气体（95%O2+5%CO2）。

3 血压测量方法 10%水合氯醛麻醉（0.25ml／100g），仰卧位固定于手术台，分离右侧股动脉，插入动脉导管，记录动脉血压：SBP、DBP。打开大鼠腹腔，暴露十二指肠以备给药。手术完毕，稳定30min后，记录血压，经十二指肠给药，连续记录给药后0.5、1、2和4h的各项指标。

4 离体大鼠冠状动脉环的制备 将大鼠胸腔打开，取出尚在搏动的心脏，置95%O2和5%CO2混合气体饱和的KH营养液（4℃）中，迅速分离左冠状动脉前降支，去除血管周围的结缔组织，制成宽度为2～3mm的动脉环，将其悬挂于10ml的浴槽中，一端固定在L形通气钩上，另一端与张力换能器相连，负荷1～1.2g，浴槽中通入95%O2+5%CO2混合气体，37℃，每10～15min换液一次，平衡1h后开始实验，BL-420记录实验结果。

结 果

1 SF对NE和KCl引起大鼠冠状动脉环收缩量效曲线的影响 实验中观察到NE和KCl均可剂量依赖性地引起大鼠冠状动脉环收缩，加入10-4mol／L SF后，再以同样的方式累加给予不同浓度的NE或KCl，可见NE和KCl的量效曲线均非平行右移，最大反应压低，说明SF与NE或KCl均呈非竞争性拮抗关系，可以使动脉环舒张。其pD2ˊ值分别为3.63±0.21和3.59±0.12。

2 SF对NE所致血管收缩两种成份的影响 实验组的NE内源性钙收缩张力为1.43±0.35g，SF 10和5×10-4mol／L可使之分别下降至0.92±0.46g和0.61±0.28g，与正常组比较差异显著（P＜0.05，P＜0.01）。加入10-5和5×10-5mol／L SF后，NE引起的外源性钙收缩分别为1.17±0.44g和0.89±0.27g，与正常组（2.15±0.47g）比较有明显差异（P＜0.01）。

3 阿巍酸对大鼠收缩压的影响 正常组在给予0.5%CMC-Na溶剂后，SBP无明显变化。维拉帕米组在给药后SBP迅速降低，从给药后0.5～4h，与正常组比较差异显著（P＜0.01）。降幅以2h以内较大，4h有所减小。阿巍酸小剂量在给药后0.5～2h，SBP也有显著降低（P＜0.05），4h时仅有降低的趋势。阿巍酸大剂量在给药后0.5～4h，SBP均有明显降低，与正常组比较差异有显著性（P＜0.01），但降幅以药后1～2h最大，4h有所减小，SBP逐渐恢复，表明阿巍酸可剂量依赖性地降低麻醉大鼠的股动脉SBP，见表1。

4 对大鼠舒张压的影响 正常组大鼠在经十二指肠给予0.5%CMC-Na溶剂后，DBP较为平稳，无明显波动。维拉帕米组在药后0.5到4h，DBP明显降低，与正常组比较，差异有显著性（P＜0.01），变化趋势与SBP的变化相似，以2h内降幅较大，4h时略有恢复。阿巍酸小剂量组在给药后2h内有所降低，但与对照组比较，仅在1h时有显著性差异（P＜0.05）。阿巍酸大剂量组在给药后DBP明显降低（P＜0.01），尤其2h内降低明显，4h时有所恢复。表明阿巍酸提取物可剂量依赖性地降低大鼠的DBP，但其降低幅度小于阳性药维拉帕米。

表1 阿巍酸对大鼠收缩压的影响（±s，mmHg，n＝8）

表1 阿巍酸对大鼠收缩压的影响（±s，mmHg，n＝8）

注：与正常组比较＊P＜0.05，＊＊P＜0.01。

药后血压组 别 药前血压6 119.5±12.3维拉帕米组 125.1±14.574.6±14.5＊＊ 75.8±19.2＊＊ 89.9±18.1＊＊ 88.7±10.9＊＊阿巍酸小剂量组 129.6±23.2101.0±13.2＊ 101.0±9.4＊ 98.9±12.1＊ 95.3±8.9阿巍酸大剂量组 127.8±18.990.7±11.1＊＊ 83.6±10.6＊＊ 82.0±12.2＊＊ 91.4±9.8 0.5h 1h 2h 4h正常组 130.7±24.6124.1±10.5121.4±10.8117.5±11.＊＊

表2 阿巍酸提取物对大鼠舒张压的影响（±s，mmHg，n＝8）

表2 阿巍酸提取物对大鼠舒张压的影响（±s，mmHg，n＝8）

注：与正常组比较＊P＜0.05，＊＊P＜0.01。

药后血压组 别 药前血压0±13.4维拉帕米组 96.2±10.654.5±11.3＊＊ 56.0±13.1＊＊ 49.0±9.1＊＊ 53.9±12.2＊＊阿巍酸小剂量组 98.6±12.575.0±12.467.9±11.5＊ 79.8±10.588.4±9.6阿巍酸大剂量组 95.7±10.662.9±10.1＊＊ 68.0±10.9＊＊ 65.0±11.3＊＊ 79.8±12.4 0.5h 1h 2h 4h正常组 98.5±11.383.4±10.189.0±10.789.2±11.591.＊＊

讨 论

阿巍酸属于活血化瘀药，对心血管系统的作用明显，可缓解心肌缺血、降低心肌耗氧量，用于治疗冠心病、心绞痛。其主要有效成分为阿巍酸嗪和阿魏酸素［3］。由于阿巍酸及其提取物有对抗肾上腺素和氯化钾引起家兔离体动脉收缩的作用［4］。也能明显增加冠脉流量，降低动脉压及冠脉阻力。有文献报道，阿巍酸素可以减少Ca2+内流，有Ca2+拮抗作用［5］。也有报道，阿巍酸嗪可抑制内毒素引起的大鼠血压下降，加重其引起的心率加快。本研究通过观察阿巍酸对大鼠动脉血压和冠状动脉的影响，分析药物对血管平滑肌细胞电压依赖性钙通道和受体操纵钙通道介导的外钙内流和内钙释放的作用。

在大鼠冠状动脉环为研究对象中，在分别加入中等浓度的SF前后制作NE和KCl的量效曲线，结果发现，加入SF后，NE和KCl的量效曲线均右移，且最大效应降低。说明SF非竞争性地拮抗NE或KCl的缩血管作用。SF对二者的pD2ˊ值接近3.63±0.21和3.59±0.12，表明SF对二者的拮抗作用相当。但是SF的浓度为10-4mol／L，偏大，说明其作用较弱，即SF对NE或KCl引起的外钙内流和或内钙释放有较弱的抑制作用。加入次最大收缩浓度的NE或KCl，再加入不同浓度的SF，制作量效曲线，可以看出，SF可剂量依赖性地抑制NE或KCl引起的冠脉收缩，这说明SF既可抑制冠状动脉平滑肌细胞膜电压依赖性和受体操纵性外钙内流，也可抑制受体操纵性细胞内钙库释放钙。

研究发现阿巍酸在0.2～0.6g／kg之间可以剂量依赖性地降低麻醉大鼠的SBP，作用持续时间超过4h；也可剂量依赖性地降低大鼠的DBP，作用时间也超过4h。总体来看，对DBP的降幅略大于SBP。说明其对外周血管的舒张作用可能强于对心脏收缩活动的影响。由此可见，阿巍酸对麻醉的正常动物有较强的降压作用，故在临床应用阿巍酸及其提取物时应注意其降压作用。这一作用是否能作为新的适应证来应用，还有待于进一步用高血压模型动物进行实验，考察其作用机制。

［1］周建设，孔 毅，申屠建中，等.阿巍酸当归单煎共煎液中有效成分含量的变化［J］.中国药学杂志，2008，43（2）：95-98.

［2］马逢时，李家明.阿魏酸及其衍生物的合成及药效研究进展［J］.亚太传统医药，2008，4（5）：55.

［3］Qin HL，Deng AJ，Du GH，eta l.Fingerprinting analysis of rhizoma chuanxiong of commercial types using 1Hnuclear magnetic resonance spectroscopy and high performance liquid chromatography method.JI ntegr Plant Biol，2009，51（6）：537-544.

［4］Rhyu MR，Kim EY，Kim B.Nitric oxide-mediated vasorelaxation by Rhizoma Ligustici wallichii in isolated rat thoracic aorta.Phytomedicine，2004，11（1）：51-55.

［5］周 彤，曾秋棠.阿魏酸与胺碘酮对家兔心室肌细胞L型钙通道电流的影响［J］.中国心脏起搏与心电生理杂志，2008，22（6）：534.