氟他胺联合二甲双胍治疗难治性多囊卵巢综合征疗效观察

杨 菲，邓琳琳

1)南阳市卧龙区妇幼保健院妇产科 南阳 473000 2)南阳医学高等专科学校妇产科教研室 南阳 473000

多囊卵巢综合征(polycystic ovary syndrome，PCOS)是一种发病多因性、临床表现多态性的疾病，主要表现为卵巢多囊化、稀发排卵、高雄激素血症，同时合并程度不等的月经异常、肥胖、胰岛素抵抗以及高脂血症[1-2]；涉及神经内分泌、糖脂代谢、蛋白质代谢等多个生理过程，远期罹患心血管疾病的危险很高[3]。育龄期妇女罹患PCOS的几率为5%～10%[4]，占无排卵性不孕的50%～70%[5]。目前，国内临床上治疗该病一线用药是达英-35配合二甲双胍调整内分泌、氯米芬和尿促性腺激素促排卵，但是有60%～70%的患者由于个体差异等原因对这些药物反应不佳，表现为糖脂代谢紊乱、持续性无排卵，称为难治性PCOS[6]。国外有报道用氟他胺可以有效抑制高雄激素血症[7]，改善难治性PCOS患者的排卵情况[8]，而将其用于难治性PCOS的治疗国内报道[9]较少。作者采用氟他胺联合二甲双胍治疗难治性PCOS，现将治疗效果分析报道如下。

1 对象与方法

1.1研究对象选择2010年3月至2012年8月在南阳市卧龙区妇幼保健院就诊的PCOS患者52例。诊断依据参照美国生殖医学年会鹿特丹工作组修正的诊断标准：①稀发排卵或无排卵。②高雄激素血症或高雄激素临床表现(如多毛、痤疮等)。③超声检查在月经周期或黄体酮撤退后出血的第3～5天进行，显示双侧卵巢均有大于12个且直径2～9 mm的小卵泡，即卵巢多囊样改变，和(或)卵巢体积增大。以上3项中存在2项即可确诊为PCOS。52例患者年龄21～34(26.0±1.8)岁，均无妊娠史。这些患者除了符合PCOS的诊断标准外还具备以下条件：①血雄激素升高(总睾酮>2.5 nmol/L)和(或)具有胰岛素抵抗[空腹胰岛素(FINS)>15 mIU/L，OGTT 2 h血糖值>7.8 nmol/L]。②排除先天性肾上腺皮质增生、肝脏疾病，至少0.5 a以上没有用避孕药或促排卵药等对下丘脑-垂体-卵巢轴有影响的药物。

1.2治疗方法受试者从月经周期或撤退性出血第5天开始口服二甲双胍750 mg/d(盐酸二甲双胍片，250 mg/片，3次/d；郑州瑞康制药有限公司)和氟他胺500 mg/d(氟他胺片，250 mg/片，2次/d；上海复旦复华药业有限公司)，连续服用12周。服药期间避孕，饮食等其他生活习惯保持不变。

1.3检测指标及方法

1.3.1 一般指标 测量患者的身高、体质量，计算体质指数(BMI)(≥25 kg/m2为肥胖)；用软尺测量其腰围、臀围，计算腰臀围比值(WHR)(≥0.8为中心性肥胖)。

1.3.2 血清学指标 于月经周期或撤退性出血第3～5天的早晨空腹抽血，测定空腹血糖(FBG)、FINS，根据公式计算胰岛素抵抗指数(HOMA-IR)，HOMA-IR=FBG(mmol/L)×FINS(mIU/L)/22.5；测定血清TG、TC、LDL-C、HDL-C水平。服药前后的血样均经过3 000 r/min离心后取上清，-20 ℃冰箱保存，统一测定。采用葡萄糖氧化法测定FBG，采用放免法测定FINS，采用酶法测定TC、TG、HDL-C、LDL-C。所用仪器为东芝TBA120全自动生化分析仪，所需试剂盒均由上海超研生物科技有限公司提供。

1.4统计学处理采用SPSS 12.0进行分析，用药前后BMI、WHR、HOMA-IR、TG、TC、LDL-C和HDL-C的比较应用配对资料的t检验，WHR与HOMA-IR、TG、TC、LDL-C和HDL-C的关系应用Pearson积差相关分析，检验水准α=0.05。

2 结果

2.1用药前后一般指标的比较所有纳入者治疗前BMI为(25.481±3.739) kg/m2，达到了肥胖的标准。用药后BMI降为(23.147±2.374) kg/m2(t=2.446,P=0.018)。WHR由用药前的(0.946±0.122)下降到(0.892±0.071)(t=2.391,P=0.012)，虽然仍属于中心性肥胖，但是WHR有了明显降低。

2.2用药前后血清学指标的比较结果见表1。

表1 用药前后血糖、血脂相关指标的比较

2.3WHR和其他指标间的相关性分析用药后WHR与HOMA-IR、TG、TC呈正相关(rHOMA-IR=0.443，rTG=0.517，rTC=0.733；P<0.05)，与HDL-C呈负相关(r=-0.486，P=0.002)，与LDL-C无关(r=0.117，P=0.480)。

3 讨论

二甲双胍和氟他胺联合，既可以通过二甲双胍的作用增强患者对胰岛素的敏感性，从而减少高胰岛素血症、胰岛素抵抗及雄激素的产生，又可以通过氟他胺直接抑制雄激素，减少体内雄激素水平，从而调节性腺轴的反馈作用。PCOS患者发生胰岛素抵抗的机制至今不明，但是有研究[10]证实虽然PCOS患者外周组织对胰岛素作用不敏感，但卵巢组织的胰岛素受体却对胰岛素作用敏感，因此胰岛素可直接作用于卵巢间质细胞，产生过多睾酮。高胰岛素可抑制肝脏性结合激素球蛋白和胰岛素样生长因子结合蛋白-1的合成，增高游离睾酮及胰岛素样生长因子-1水平；高胰岛素还促进雄激素合成限速酶细胞色素P450c17α酶活性，间接导致睾酮的升高[11-12]。因此，降低胰岛素抵抗和抑制雄激素相联合对于治疗有胰岛素抵抗和(或)高雄激素血症的PCOS患者有肯定的疗效[13]。该研究中52例难治性PCOS患者服用这2种药物12周后，HOMA-IR明显下降，达到了预期水平。

PCOS病理生理改变范围广泛，除了血糖异常外，患者的血脂也存在着异常，因此PCOS患者远期罹患心血管疾病的风险很高，如何调节患者的血脂水平显得十分重要。研究[14]表明PCOS患者的血脂异常与肥胖、胰岛素、雄激素的关系密切。该研究结果显示难治性PCOS患者常伴有体质量超标及中心性肥胖。众所周知，肥胖尤其是中心性肥胖很容易导致糖尿病、高血压、中风和冠心病等疾病的发生，因此有效控制WHR可以减少PCOS患者远期心血管疾病的发生。通过相关性分析发现，PCOS患者的中心性肥胖与胰岛素抵抗、TG和TC的升高以及HDL-C的降低密切相关，提示改善患者的血脂水平、降低胰岛素抵抗可以阻止中心性肥胖的发生，从而减少难治性PCOS患者的心脑血管发病率。

虽然该研究证实了氟他胺和二甲双胍联合用药可以有效调节PCOS患者糖代谢和脂代谢，但由于氟他胺目前大多应用于男性前列腺疾病的治疗，对于女性用药的不良反应以及对子代的影响尚不明确，因此其广泛用于难治性多囊卵巢综合征的治疗有待进一步大样本临床验证。

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