盐酸右旋美托咪定对食管癌根治术患者围术期肺功能及炎性反应的影响

李沛函，韩雪萍，孙 政，王海涛，康鑫鑫

郑州大学第一附属医院麻醉科 郑州 450052

食管癌是我国最常见的消化道恶性肿瘤之一，患者大多数为中老年人，术前常伴有营养不良和代谢紊乱，循环和呼吸系统的合并症相对较多，心、肺等重要器官的储备功能下降，对手术和麻醉的耐受能力下降。食管癌根治术麻醉期间，由于单肺通气、长时间机械通气、特殊的手术体位等原因会导致患者肺功能下降及炎性因子大量释放，损伤肺和心脏等重要器官，影响手术预后[1-2]。盐酸右旋美托咪定为新型高选择性肾上腺素能受体激动剂，研究[3]显示其具有细胞保护和抗炎的作用。有关盐酸右旋美托咪定对围术期肺保护的研究较少，且观点并不完全一致[4-5]。该研究拟观察盐酸右旋美托咪定对食管癌根治术患者围术期肺功能及炎性反应的影响，为该药的临床应用提供参考。

1 对象与方法

1.1病例选择及分组选择郑州大学第一附属医院2012年2月至6月拟行食管癌根治术的患者60例，ASAⅠ～Ⅱ级，年龄50～73岁，体质指数18.0～25.0 kg/m2，术前肺功能检查正常，均无肝肾及内分泌功能异常、高血压、心动过缓、心律失常、电解质紊乱、神经精神疾病、神经肌肉系统疾病和食物药物过敏史等。患者术前未行放化疗且戒烟8周以上，术前3周内未用激素类、非甾体类抗炎镇痛药等。将患者分为对照组(C组)、D1组和D2组3组(n=20)。该研究经郑州大学第一附属医院伦理委员会批准，患者及家属签署知情同意书。

1.2麻醉方法入室前30 min静脉注射盐酸戊乙奎醚0.01 mg/kg。入室后监测无创血压、心电图和脉搏氧饱和度。局麻下行桡动脉置管监测平均动脉压，中心静脉穿刺置管监测中心静脉压。3组患者麻醉诱导：依次静脉注射咪达唑仑0.05 mg/kg，芬太尼4 μg/kg，依托咪酯0.3 mg/kg，顺阿曲库铵0.1 mg/kg。充分给氧去氮后，经口明视置入左进双腔支气管导管，均一次插管成功，接Omeda麻醉机行机械通气，设置潮气量为6～8 mL/kg，呼吸频率为15～18 min-1，吸呼比为12.0，吸入氧浓度为100%，维持气道压<30 cmH2O(1 cmH2O=0.098 kPa)，呼气末二氧化碳分压35～45 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)。麻醉诱导后D1组和D2组分别以0.3和0.5 μg/(kg·h)的剂量静脉泵入盐酸右旋美托咪定，手术结束前30 min停止输注；C组输注等量生理盐水。3组麻醉维持：均靶控输注丙泊酚，血浆靶质量浓度为3～5 mg/L，静脉泵注瑞芬太尼0.15～0.20 μg/(kg·min)，间断静脉注射顺阿曲库铵0.05 mg/kg。术中使用脑电监测仪监测大脑双频指数(BIS)，并根据BIS值调整药物的输注速度，维持BIS值于45～65。术中维持平均动脉压和呼吸频率波动不超过基础值的20%。

1.3观察指标分别于麻醉诱导前(T0)、单肺通气开始前(T1)、单肺通气结束(T2)、关胸(T3)、术后24 h(T4)取桡动脉血样各1 mL，采用便携式临床血气分析仪(Abbott公司，美国)行血气分析，记录动脉血氧分压，计算肺泡-动脉氧分压差和呼吸指数；于T1、T2、T3记录潮气量、气道平台压、气道峰压和呼气末正压，计算肺有效顺应性。于T0、T3、T4时刻取桡动脉血样3 mL，置入EDTA抗凝试管，4 ℃下3 000 r/min离心10 min，取上清液，-80 ℃超低温冰箱保存备用，采用ELISA法测定血浆肿瘤坏死因子-α(TNF-α)和人肺表面活性特异蛋白D(SP-D)的含量；记录单肺通气时间和出血量。

1.4统计学处理采用SPSS 17.0进行分析。应用重复测量数据的方差分析比较3组患者不同时间呼吸力学指标、动脉血气分析指标和血浆TNF-α、SP-D含量的差异。检验水准α=0.05。

2 结果

2.1 3组患者一般情况比较见表1。3组患者的年龄、性别、体质指数、手术时间、单肺通气时间和出血量差异均无统计学意义(P>0.05)，术中血流动力学平稳。

表1 3组患者一般情况的比较

2.2 3组患者不同时间动脉血气分析指标、呼吸力学指标及血浆TNF-α、SP-D的比较见表2～4。

表2 3组患者不同时间动脉血气分析指标比较(n=20)

*：与T0时比较，P<0.05；#：与C组比较，P<0.05。

表3 3组患者不同时间呼吸力学指标比较(n=20)

*：与T1时比较，P<0.05。

表4 3组患者不同时间血浆TNF-α、SP-D含量比较(n=20) μg/L

*：与T0时比较，P<0.05；#：与C组比较，P<0.05。

3 讨论

研究[4]发现机械通气时肺泡的过度扩张和反复开放闭合所产生的切应力以及局部肺的萎缩可诱发肺部的炎症反应，进一步引起炎症级联反应。另外，单肺通气可造成肺内分流、气道压力升高、肺缺血再灌注损伤以及通气比例失调等，同时也可导致多种炎性因子释放而触发全身炎症反应。由于炎症反应在致肺损伤中发挥重要作用，因此通过抑制炎症反应来改善围术期食管癌根治术患者的肺功能是合理可行的策略，也是研究热点之一。

TNF-α在炎症反应中发挥重要作用，这种由单核细胞和巨噬细胞产生的细胞因子能引起肿瘤细胞坏死，同时具有对抗感染和免疫调节的作用，是炎症早期最具影响的炎性介质之一。Hofer等[3]在应用盲肠结扎及穿孔所致的败血症小鼠模型中，应用盐酸右旋美托咪定后发现炎性因子如TNF-α表达下降，提高了败血症小鼠的存活率。该研究结果显示单肺通气后，C组血浆TNF-α含量明显升高；而D1、D2组各时点的TNF-α均较对照组明显下降，表明盐酸右旋美托咪定对食管癌根治术中肺部炎性反应有一定程度的抑制作用。

SP-D是肺表面活性特异蛋白的一种，其水平可以反映肺上皮细胞 SP-D的产生和细胞通透性。 Tasdogan等[6]用博来霉素复制了急性肺损伤模型，发现在注入博来霉素的第7～28天，模型动物血浆SP-D增加。该研究结果显示：C组患者在单肺通气后血浆SP-D升高，而D1组和D2组血清SP-D升高幅度较C组明显降低，可能是盐酸右旋美托咪定抑制粒细胞在肺内聚集，从而减轻肺功能的损伤，但其具体机制尚不明确。

肺泡-动脉氧分压差和呼吸指数均是反映肺弥散功能的指标，可较准确地反映肺损伤的程度，其水平和肺损伤的程度呈正相关[7]。肺有效顺应性是反映肺组织弹性的指标，肺表面活性物质失活或丢失、肺不张、支气管痉挛、分泌物阻塞、肺水肿等均会影响肺的有效顺应性[4]。该研究结果显示，单肺通气期间3组的肺泡-动脉氧分压差、呼吸指数均明显升高，肺有效顺应性均降低，其中对照组变化最为明显，而D2组变化最小，提示该组肺功能受损较轻，这可能与盐酸右旋美托咪定通过发挥抗炎作用而减轻肺组织水肿和(或)降低肺表面活性物质的活性或者生成有关[8]。

该研究中3组患者血浆TNF-α、SP-D、肺泡-动脉氧分压差和呼吸指数在术后24 h恢复至正常水平，提示盐酸右旋美托咪定作为食管癌根治术患者的麻醉用药，对患者肺功能的影响为暂时性的，对术后肺功能的恢复无明显影响。同时，研究结果表明D2组抑制炎性反应的效果较D1组明显，提示盐酸右旋美托咪定的抗炎作用可能与其剂量有关。该试验结果和盐酸右旋美托咪定在动物实验中抑制炎症介质的表达的研究结果相吻合[5]。但是该研究缺少多中心、大规模、随机对照试验，且仅局限于临床观察，对于盐酸右旋美托咪定具体的抗炎机制未进行更深入更系统的研究，需要在以后的研究中进一步探讨。

综上所述，盐酸右旋美托咪定能够抑制食管癌根治术患者围术期的炎性反应，并改善肺功能。

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