ω-3多不饱和脂肪酸和谷氨酰胺对具有营养风险的晚期肺癌化疗患者的影响

韩东景，赵 楠，薛永飞，沈艳丽，马慧利，张 蕾

1)南阳市中心医院营养科 南阳 473001 2)南阳市中心医院肿瘤科 南阳 473001

原发性肺癌是常见的恶性肿瘤之一，目前其发病率、死亡率均居第一位，且仍有上升趋势[1]。对于晚期患者，化疗是其主要治疗方法之一。由于肿瘤的影响，肺癌患者往往伴有营养不足或营养风险，均导致化疗风险增高。2010年3月至2012年3月，作者对具有营养风险的晚期原发性肺癌患者在化疗同时采用营养支持并联合应用ω-3多不饱和脂肪酸(polyunsaturated fatty acid,PUFA)和谷氨酰胺(glutamine,Gln)，收到较好疗效，报道如下。

1 对象与方法

1.1研究对象2010年3月至2012年3月南阳市中心医院肿瘤科住院化疗的原发性肺癌患者135例，均符合以下入选标准：经组织学检查确诊为原发性肺癌；经影像学检查确定为Ⅲb、Ⅳ期；营养风险筛查2002(NRS2002)评分≥3分；KPS评分≥60分；无化疗禁忌证；预计生存期>3个月。剔除标准：化疗期间给予免疫治疗者；短期内疾病快速进展者；其他原因不能接受化疗或者营养支持治疗者。135例中鳞状细胞癌49例，腺癌58例，小细胞癌15例，大细胞癌8例，肺泡癌5例；男98例，女37例；年龄22～75岁，中位年龄62岁。所有患者均知情同意并签署知情同意书。化疗方案包括吉西他滨联合顺铂(GP)66例，紫杉醇联合顺铂(TP)49例，足叶乙甙联合顺铂(EP)20例。观察组68例，对照组67例。

1.2治疗方法2组患者营养支持方式均包括肠内营养(enteral nutrition,EN)和肠外营养(parenteral nutrition,PN)。优先给予EN，包括普通膳食和EN制剂，EN制剂选用商用制品或医院营养科配制的匀浆肠内营养液；如EN不足或患者不能进食时，考虑给予部分或全部PN，PN选择静脉输注脂肪乳、氨基酸、葡萄糖等营养素产品或医院营养科配制的“全合一”输注袋或商品化三腔袋，PN 液中均常规加入水溶性维生素、脂溶性维生素和矿物质等。热量供给为1.5×静息能量消耗的总热量，热氮比为1150，2组患者治疗期间热量供给基本相同。上述营养支持基础上，观察组增加ω-3PUFA和Gln：鱼油脂肪乳10 g(10 mL/g，华瑞公司生产)，第1～10天静脉滴注；Gln 20 g/d，第1～10天静脉滴注。

1.3观察指标

1.3.1 近期疗效和不良反应 近期疗效按照WHO实体瘤客观疗效标准(1981年)分为完全缓解(CR)、部分缓解(PR)、无变化(SD)和进展(PD)，CR+PR为有效(RR)；不良反应按照美国国立癌症研究所不良反应分级标准(CTCAE)3.0进行评价。

1.3.2 免疫学指标 化疗前后检测患者IgG、IgA、IgM以及CD4+、CD8+、CD4+/CD8+。

1.3.3 营养学指标 测量2组患者化疗前后体质量、血红蛋白、血清白蛋白、前白蛋白。

1.4统计学处理采用SPSS 19.0处理数据。采用χ2检验或秩和检验比较2组患者一般情况、化疗近期疗效和不良反应发生情况，采用两独立样本t检验比较2组患者治疗前后免疫学和营养学指标的变化，检验水准α=0.05。

2 结果

2.1 2组患者一般情况见表1。

2.2近期疗效和不良反应观察组CR 2例，PR 24例，有效率38.2%(26/68)；对照组CR 3例，PR 16例，有效率28.4%(19/67)，2组比较差异无统计学意义(χ2=1.482，P=0.224)。2组化疗不良反应发生情况见表2。从表2可知，化疗不良反应主要为粒细胞减少和恶心呕吐，2组相比，差异无统计学意义；但观察组有5例患者出现中性粒细胞减少性发热，对照组有14例，2组比较，差异有统计学意义(χ2=5.118，P=0.024)。

表1 2组患者一般情况比较

表2 2组患者化疗不良反应比较 例

2.3营养学指标治疗前后2组营养学指标除血红蛋白外，其他指标的变化差异均无统计学意义，见表3。

表3 2组患者治疗前后营养学指标差值的比较

2.4免疫学指标从2组治疗前后免疫学指标变化看，观察组无论细胞免疫指标(CD4+、CD8+、CD4+/CD8+)还是体液免疫指标(IgG、IgA)均优于对照组，见表4。

表4 2组患者治疗前后免疫学指标差值的比较

3 讨论

营养不良是恶性肿瘤患者常见的症状之一。营养不良包含营养不足和营养过剩。研究[2-3]显示，恶性肿瘤患者营养不足发生率高达40%～80%，而晚期肺癌患者营养不良发生率可达61%。营养状态影响患者的预后和生存质量。营养不良常导致住院患者死亡率和并发症发生率提高，并导致住院时间延长、生存质量下降并进而降低生存期[4]。晚期肺癌患者若只给予最佳营养支持治疗，中位生存期也可以达到4～5个月，1 a生存率为5%～10%。对于肺癌患者, 早期识别患者的营养状态, 对于存在营养不足及营养风险患者采取营养支持治疗有可能改善患者的临床结局[5]。因此有营养风险的化疗患者，目前已被推荐给予营养支持治疗[6]。

晚期原发性肺癌最常用的化疗方案包括GP、TP和EP等，接受化疗的患者中位生存期为8～9个月，1 a生存率为35%～40%[7]。但化疗也使部分患者面临更高的感染率并可能因此死亡，具有营养风险患者表现更为明显。该研究的患者均为营养风险筛查2002(NRS2002)评分≥3分者，治疗前筛查中即有42例患者被评定为营养不足，占31.1%，与于康等[8]的研究类似。肺癌患者往往开始即存在营养和免疫功能障碍，化疗又导致免疫抑制进一步加重。2009年ASPEN发布肿瘤患者营养治疗指南[9]指出免疫增强型营养制剂有可能改善患者预后。

ω-3PUFA可抑制细胞因子的表达，包括IL-12、IL-6和TNF-α等，从而抑制其介导的T淋巴细胞免疫应答反应，对机体的免疫炎症反应产生抑制[10]。有研究[11-12]表明，给予ω-3PUFA 可显著减少患者感染的发生率，降低病死率，减轻免疫功能和器官功能的损伤，缩短住院时间。Gln 有维持机体适度应激的积极作用[13]，其参与免疫调控、降低感染率的效果也得到多数学者[14-15]的赞同，且具有抗肿瘤作用[16]。

该研究结果显示，在给予营养支持和化疗的治疗基础上，联合使用ω-3PUFA和Gln可明显降低化疗导致的中性粒细胞减少性发热的发生率；2组比较营养学指标在化疗前后基本相同，提示对于具有营养风险的患者，只要给予合理营养支持治疗，均可以避免化疗所致营养风险的进一步增大；从化疗前后免疫学指标变化看，联合ω-3PUFA和Gln后可明显改善患者免疫状况并避免化疗带来的免疫抑制，从而可能使患者避免感染风险并提高机体免疫系统的抗肿瘤水平。此外，该研究还显示，观察组治疗后，有效率为38.2%，而对照组为28.4%，虽然差异无统计学意义，但结果提示联合应用免疫增强型营养制剂后，晚期肺癌的化疗疗效有可能得到提高，但尚需扩大病例证实。

综上所述，对于具有营养风险的晚期肺癌患者，化疗时给予营养支持治疗可以避免营养风险的加剧，同时联合使用ω-3PUFA和 Gln可以改善患者的免疫状况，降低感染风险。

[1] 马臣，姜永晓，刘曙正，等.河南省居民2010 年至2019 年肺癌死亡率预测[J].郑州大学学报：医学版,2013,48(2):220

[2] 黎介寿.肿瘤营养学的兴起及临床应用[J].肠外及肠内营养,2004,11(1):1

[3] Songür N, Kuru B, Kalkan F, et al. Serum interleukin-6 levels correlate with malnutrition and survival in patients with advanced non-small cell lung cancer[J]. Tumori,2004, 90(2): 196

[4] Couch M, Lai V, Cannon T, et al. Cancer cachexia syndrome in head and neck cancer patients: part I. Diagnosis, impact on quality of life and survival, and treatment[J]. Head Neck, 2007, 29(4):401

[5] Jie B,Jiang ZM,Nolan MT,et al.Impact of nutritional support on clinical outcome in patients at nutritional risk:a multicenter, prospective cohort study in Baltimore and Beijing teaching hospitals[J].Nutrition,2010, 26(11/12):1088

[6] CSCO肿瘤营养治疗专家委员会.恶性肿瘤患者的营养治疗专家共识[J].临床肿瘤学杂志,2012,19(1):59

[7] 于世英.癌症化疗手册[M].北京:科学出版社,2012：120

[8] 于康，周晓容，郭亚芳.恶性肿瘤住院患者营养风险和营养不足发生率及营养支持应用状况调查[J].肿瘤学杂志,2011,17(6):408

[9] August DA, Huhmann MB. A.S.P.E.N. clinical guidelines: nutrition support therapy during adult anticancer treatment and in hematopoietic cell transplantation[J]. JPEN J Parenter Enteral Nutr,2009,33(5):472

[10]欧希龙,刘松桥,邱海波,等.经皮内镜下胃和空肠造口术在临床中的应用[J].肠外与肠内营养,2009,16(6):358

[11]Tsekos E, Reuter C, Stehle P, et al. Perioperative administration of parenteral fish oil supplements in a routine clinical setting improves patient outcome after major abdominal surgery[J].Clin Nutr,2004,23(3):325

[12]Wichmann MW, Thul P, Czarnetzki HD,et al. Evaluation of clinical safety and beneficial effects of a fish oil containing lipid emulsion (Lipoplus, MLF541): data from a prospective, randomized, multicenter trial[J].Crit Care Med,2007,35(3):700

[13]李子悦,陈娟,吴荣耀,等.谷氨酰胺联合ω-3不饱和脂肪酸对脓毒症患者炎症反应和免疫功能的调节作用[J].广东医学,2011,32(17):2315

[14]Braga M, Gianotti L, Vignali A, et al. Preoperative oral arginine and n-3 fatty acid supplementation improves the immunometabolic host response and outcome after colorectal resection for cancer[J].Surgery,2002,132(5):805

[15]蔡东联,林宁. 营养学新进展[J].解放军医学杂志,2010,35(4):360

[16]Xue H, Le Roy S, Sawyer MB, et al. Single and combined supplementation of glutamine and n-3 polyunsaturated fatty acids on host tolerance and tumour response to 7-ethyl-10-[4-(1-piperidino)-1-piperidino] carbonyloxy-camptothecin (CPT-11)/5-fluorouracil chemotherapy in rats bearing Ward colon tumour[J].Br J Nutr,2009,102(3):434