MA方案和TA方案治疗初治急性髓系白血病的临床疗效分析

刘延方，张 贝，王 冲，孙 慧，孙 玲，谢新生，刘林湘

郑州大学第一附属医院血液科 郑州 450052

急性髓系白血病(acute myeloid leukemia，AML)的治疗目前仍然主要选用联合化疗。经典的AML标准诱导化疗方案是以柔红霉素(daunorubicin，DNR)联合阿糖胞苷(cytarabine，Ara-c)的DA(3+7)方案，但是DA方案的诱导缓解率较低。米托蒽醌(mitoxantrone，MIT)联合阿糖胞苷的MA方案及吡柔比星(pirarubicin，THP)联合阿糖胞苷的TA方案用于AML的诱导缓解治疗已日益受到关注。在该研究中，作者对MA及TA方案治疗初治AML的临床疗效及不良反应进行了回顾性分析，报道如下。

1 对象与方法

1.1研究对象2009年1月至2011年12月郑州大学第一附属医院收治的初治AML(非M3)患者，诊断标准参照 “成人AML(非急性早幼粒细胞白血病)中国诊疗指南(2011年版)”[1]。入选标准：①年龄≥14岁。②体能状态ECOG评分≤2分。③无合并严重感染。④无严重心、肺疾患，无严重肝、肾功能不全。⑤无其他恶性肿瘤。共入选150例患者。对符合标准的患者签署书面知情同意书后分为2组，分别给予MA或TA方案进行诱导缓解化疗：MA组77例，TA组73例。MA组失访5例，诱导化疗结束后4周内死亡2例；TA组失访4例，诱导化疗结束后4周内死亡2例。可供分析者共计137例，其中MA组70例，年龄15～76 (41.1±16.5)岁；TA组67例，年龄12～76 (42.8±14.5)岁。按照染色体核型分析结果对患者进行遗传学预后分组[1]。2组患者的一般资料、亚型构成、临床表现、外周血白细胞水平、骨髓细胞学及危险分层等见表1。MA组和TA组高白细胞(WBC≥100×109/L)患者分别为10例和9例。

表1 MA方案和TA方案治疗初治急性髓系白血病患者的一般情况

1.2治疗方案全部患者均在普通病房接受诱导缓解治疗。MA组：MIT 6～8 mg/(m2·d)，静脉滴注，第1～3天；Ara-c 100～200 mg/(m2·d)，静脉滴注，第1～7天。TA组：THP 20～30 mg/(m2·d)，静脉滴注，第1～3天；Ara-c 100～200 mg/(m2·d)，静脉滴注，第1～7天。高白细胞患者在接受诱导缓解化疗前给予羟基脲或白细胞单采术以降低白细胞负荷，当白细胞计数≤50×109L-1后给予诱导缓解化疗。化疗同时给予水化、碱化、保肝、止吐、护胃等对症治疗及营养支持治疗。根据患者病情和血常规结果适时输注成分血。当合并感染时应用抗生素治疗。

1.3疗效评价参照《血液病诊断及疗效标准》[2]，分为完全缓解(CR)、部分缓解(PR)、未缓解(NR)3级，其中CR与PR之和记为总有效率。每位患者在诱导缓解化疗结束后4周内评价疗效。

1.4不良反应评价参照WHO抗癌药物不良反应评估标准进行安全性评价，分为0～4级。①血液学不良反应以骨髓抑制期白细胞计数、中性粒细胞绝对值、血红蛋白浓度、血小板计数的最低值和Ⅳ级抑制持续天数为评价指标。②非血液学不良反应观察包括恶心、呕吐、脱发、出血、感染、肝功能、肾功能等。③诱导化疗相关性死亡定义为化疗后4周内死亡。

1.5统计学处理采用SPSS 17.0进行分析。该研究中的资料除骨髓抑制分级外均呈非正态分布，应用M(P25-P75)表示，检验方法应用秩和检验；骨髓抑制分级应用χ2检验、Fisher精确概率法。检验水准α=0.05[3]。

2 结果

2.1临床疗效①总体疗效分析：137例患者均完成诱导缓解化疗。MA组患者1疗程CR率、PR率、NR率、总有效率分别为71.4%(50/70)、25.7%(18/70)、2.8%(2/70)、97.1%(68/70)。TA组患者1疗程CR率、PR率、NR率、总有效率分别为50.7%(34/67)、32.8%(22/67)、16.4%(11/67)、83.6%(56/67)。MA组患者1疗程CR率、总有效率高于TA组(χ2=6.174,P=0.013；χ2=7.330,P=0.007)。诱导化疗相关死亡患者MA组和TA组均为2例(χ2<0.001,P>0.999)。②细胞遗传学危险分层的疗效对比：低危患者MA组和TA组分别为8例和5例，1疗程后均达CR。高危患者MA组共3例，2例1疗程后达CR，1例未缓解；TA组共2例，均未缓解。中危患者MA组和TA组分别为59例和60例，MA组患者1疗程CR率(67.8%，40/59)高于TA组(48.3%，29/60)(χ2=4.625,P=0.031)。MA组患者1疗程总有效率(98.3%，58/59)高于TA组(85.0%，51/60)(χ2=5.222,P=0.022)。③高白细胞AML患者中MA组1疗程CR率(80.0%，8/10)高于TA组(22.2%，2/9)(P=0.023)，MA组1疗程总有效率(90.0%，9/10)与TA组(66.7%，6/9)差异无统计学意义(P=0.303)。非高白细胞AML患者中MA组1疗程CR率(70.0%，42/60)高于TA组(51.7%，30/58)(χ2=4.141,P=0.042)。非高白细胞AML患者中MA组1疗程总有效率(98.3%，59/60)高于TA组(82.8%，48/58)(χ2=8.643,P=0.004)。

2.2不良反应①血液学不良反应：2组患者在化疗后均出现严重的骨髓抑制，主要表现为外周血全血细胞减少(表2)。所有患者都发生了Ⅲ～Ⅳ级血液学毒性反应，其中MA组Ⅳ级血液学毒性反应发生率(91.4%，64/70)高于TA组(76.1%，51/67)(χ2=5.952,P=0.015)。骨髓抑制期，MA组WBC最低值低于TA组(Z=2.046,P=0.041)，输注的单采血小板量高于TA组(Z=4.605,P<0.001)。

②非血液学不良反应：2组患者均易合并感染，主要的感染灶为呼吸系统；2组患者恶心、呕吐、肝功能损伤、脱发、出血、心脏毒性等不良反应发生率差异无统计学意义(P≥0.05)(表3)。2组患者均未发生肾功能损伤。上述不良反应经治疗后均可改善。

表2 MA方案和TA方案治疗初治成人AML血液学不良反应比较

表3 MA方案和TA方案的非血液学不良反应对比 n(%)

△校正χ2检验;*Fisher精确概率法。

3 讨论

能否尽早获得CR对于AML患者可否得以长期生存至关重要。DNR联合Ara-c的DA(3+7)化疗方案是公认的经典诱导缓解治疗方案;为了改善疗效，增加DNR剂量或应用新的药物对AML患者进行诱导缓解治疗是近年的研究热点[4]，如DNR剂量由45 mg/m2增加到90 mg/m2联合Ara-c诱导缓解治疗[4]，或应用THP[5]及地西他滨[6]等新药组成诱导缓解方案。近年来， MA方案或TA方案作为初治AML患者的诱导缓解化疗方案逐渐受到人们的关注[5、7-8]。作者通过前瞻性非随机对照研究，观察了MA方案及TA方案作为初治成人AML患者诱导缓解治疗的疗效及不良反应，结果表明MA方案的1疗程CR率为71.4%，总有效率为97.1%；TA方案的1疗程CR率为50.7%，总有效率为83.6%，与文献[5、8]报道的临床疗效相似。上述结果进一步表明，对于初治成人AML患者，MA方案的1疗程CR率及总有效率高于TA方案。

AML患者治疗前的细胞遗传学异常是重要的预后因素，按照遗传学预后因素对患者进行分层治疗，不仅能够提高疗效，而且能够降低化疗的不良反应[1]。该组病例根据细胞遗传学异常分层后，因低危和高危患者的样本量偏小，其疗效难以进行统计分析；对于中危组患者，MA方案的1疗程CR率和总有效率均高于TA方案。AML患者外周血白细胞计数高者预后差，是高危型急性白血病[9-10]；该结果表明，对于高白细胞AML患者，虽然两种方案的总有效率差异无统计学意义，但是MA组的1疗程CR率高于TA组。以上结果表明，相对于TA方案，MA方案更适合用于细胞遗传学中危组及高白细胞AML患者的诱导缓解治疗，但长期无病生存及总生存是否有差异有待于进一步研究。

MA方案和TA方案的主要血液学不良反应均为强烈的骨髓抑制作用，导致不同程度的全血细胞减少。MA组的WBC最低值及PLT的输注量与TA组相比差异有统计学意义，提示MA方案导致的骨髓抑制程度比TA方案更严重。MA方案和TA方案的非血液学不良反应经对症处理后均可耐受。

综上所述，与TA方案相比，MA方案诱导治疗初治成人AML有更高的CR率和总有效率。虽然MA方案的骨髓抑制较重，但其他相关严重不良事件的发生率并未增加。

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