2型糖尿病患者铁蛋白浓度与胰岛素抵抗的相关性研究

须 静， 胡晓波

(上海交通大学医学院附属第三人民医院检验科，上海201900)

世界卫生组织(WHO)预测，糖尿病患者的人数将从1995年的1.35亿增加至2025年的3亿，其中亚洲的增长幅度最大。糖尿病的年发病率已经达到0.5%～1.0%。铁蛋白是调控铁代谢的关键蛋白，是铁营养状况的一种临床生物标志物。研究表明，铁蛋白浓度增高与高血压、血脂异常和葡萄糖耐受不良有关［1］。在动物模型中，铁过量可导致β细胞的氧化应激，降低胰岛素分泌能力。因此，铁过量可降低胰岛素的敏感性，加速早期糖尿病并发症［2］。铁过量在糖尿病发病中的确切分子机制尚未完全确定。据推测，铁过量可能通过减少肝脏对胰岛素提取能力，或通过降低胰岛素的胰岛β细胞合成和分泌，从而会引起周边高胰岛素血症。铁介导氧化的游离脂肪酸增加也可能促使肌肉减少对葡萄糖的摄取，导致胰岛素抵抗(insulin resistance，IR)的增强。此外，铁是一个潜在的亲氧化剂，已显示出在细胞水平受胰岛素信号干扰的影响，这种效应也成为促进胰岛素抵抗的主要机制之一。

对体内铁储存和糖代谢异常之间关系研究主要集中在西方国家，在亚洲人群中相对较少［3-5］。铁蛋白浓度反是映机体铁贮存状况的标志，是判断体内铁缺乏及铁超负荷的有效标志。我们旨在探讨2型糖尿病(type 2 diabetes mellitus，T2DM)患者血清铁蛋白(serum ferritin，SF)和IR之间的相关性。

材料和方法

一、研究对象

1.T2DM组 选择2009年7月至2013年4月上海交通大学医学院附属第三人民医院住院的T2DM患者100例，其中男58例、女42例，年龄27～79岁。T2DM的诊断依据1999年WHO的诊断标准，即空腹血糖≥7.0 mmol/L及(或)口服葡萄糖耐量试验(OGTT)2 h血糖≥11.1 mmol/L。所有入选对象均排除感染、恶性肿瘤、肝病及贫血。

2.高SF非T2DM组(简称高SF组) 选择同期100例高SF的非T2DM患者，其中男54例、女46例，年龄26～78岁。选择依据为SF＞400 ng/mL，排除糖尿病史且无感染、高血压、高脂血症、脑血管病家族史、冠心病等。

3.正常对照组 选择同期上海交通大学医学院附属第三人民医院健康体检者100名，男57名，女43名，年龄21～74岁，无糖尿病、感染、高血压、高脂血症、脑血管病家族史和冠心病等。3组之间年龄和性别差异均无统计学意义(P＞0.05)，具有可比性。

二、仪器与试剂

采用BECKMAN Dxc 800型全自动生化分析仪及原装试剂(美国Beckman公司)检测空腹血糖(FBG)。采用ROCHE E601型全自动化学发光分析仪及原装试剂(瑞士Roche公司)检测SF和空腹胰岛素(FINS)。采用BIO-RAD D-10全自动糖化血红蛋白分析仪(美国Bio-Rad公司)检测全血糖化血红蛋白(HbA1c)。采用SYSMEX XE-2100全自动血液分析仪及原装试剂(日本Sysmex公司)检测血红蛋白(Hb)、血细胞压积(Hct)、红细胞平均体积(MCV)和红细胞平均血红蛋白量(MCH)。

三、方法

所有对象均按要求禁食至少8 h，于清晨采用分离胶负压采血管采集空腹肘静脉血3 mL，以1 400×g离心10 min分离血清，用于测定FBG、SF和FINS。同时抽取2 mL静脉血置EDTA-K2抗凝管中，用于测定HbA1c及进行全血细胞计数。IR采用稳态模型(HOMR-IR)评估，HOMR-IR=FBG(mmol/L)×FINS(μU/mL)/22.5［6］。

四、统计学方法

结 果

一、T2DM组、高SF组及正常对照组各项指标的检测结果比较

与正常对照组比较，T2DM组 SF、FBG、HbA1c、FINS、HOMR-IR 明显升高(P＜0.05)，其余指标无明显变化(P＞0.05);高SF组SF、MCV明显升高(P＜0.05)，Hb、Hct明显降低(P＜0.05)，其余指标无明显变化(P＞0.05)。与高SF 组比较，T2DM 组 Hb、FBG、HbA1c、FINS、HOMA-IR明显升高(P＜0.05)，SF无明显差异(P＞0.05)。见表1。

二、T2DM组、高SF组SF与其他指标的相关性分析

将T2DM组、高SF组的SF与其他指标进行Person相关分析。结果表明T2DM组SF与FBG、HbA1c、FINS、HOMR-IR 呈明显正相关，与Hb、Hct、MCV和MCH无相关性。高SF组SF与Hb、Hct呈明显负相关，与MCV、MCH、FBG、HbA1c、FINS、HOMR-IR无相关性。见表2。

表1 3组间各项目检测结果之间的比较(±s)

表1 3组间各项目检测结果之间的比较(±s)

注:与正常对照组比较，*P＜0.05;与高 SF组比较，#P＜0.05

高 SF 组 100 5.35±0.60 5.70±0.80 10.58±2.73 3.21±0.64正常对照组100 4.97±0.62 5.50±0.80 9.72±4.95 2.36±1.52

表2 T2DM组、高SF组SF与其他项目的Person相关分析

讨 论

铁是人体内含量最大的微量元素，广泛参与了人体各种生理功能及生化反应。众所周知，缺铁可引起贫血等疾病。但近年来，越来越多的流行病学调查和试验研究提示，铁超负荷也可以对人体健康造成危害。IR和胰岛β细胞缺陷被普遍认为是T2DM发病机制中的主要环节，IR在T2DM发生、发展的过程中更是占据举足轻重的作用。正常人群中IR可达20%，T2DM更是高达80%［7］。尽管体内铁超负荷引起IR的确切机制尚不明确。但有研究表明，铁超负荷可影响肝脏及肌肉组织对胰岛素的摄取，导致外周高胰岛素血症［3］。还有研究认为，铁促进羟自由基的形成，促进IR的发生与发展。在整个人群中，IR与铁储备量有关。如果铁储备量超过正常上限10%，胰岛素水平则明显增高;如低于此值，铁负荷对葡萄糖代谢的影响可忽略不计。有学者提出，SF是胰岛素综合征(IRS)的一个组分，同时也可能是T2DM患者病程控制好坏的一个标志［8］。铁储备可能就是通过IR途径来参与糖尿病的发生与发展。本研究结果显示，T2DM组SF、FINS水平明显高于正常对照组，且与HOMA-IR呈明显正相关;高SF组SF水平明显高于正常对照组，并与Hb、Hct呈明显负相关，但与FBG、HbA1c、FINS、HOMR-IR无相关性，说明若T2DM存在IR的情况，与铁储存量的多少有一定关系。

多项研究显示铁蛋白和葡萄糖动态平衡有关联。首先，T2DM患者伴血色素沉着症(一种伴有铁过量的遗传性疾病)是非常普遍的。其次，据文献［9-12］报道，部分代谢综合征、T2DM、妊娠糖尿病及地中海贫血患者其铁蛋白增加与葡萄糖平衡破坏的风险有一定相关性。而且，2项基于美国护士群体［13］的前瞻性研究发现铁蛋白水平升高可预测T2DM的发病率。Jehn等［13］发现，非糖尿病白人男性的铁蛋白浓度为109～198 ng/mL，女性为72～107 ng/mL;而糖尿病患者的平均SF水平分别为262和159 ng/mL。这些结果与台湾地区男性(224 ng/mL)和女性(108 ng/mL)的结果类似，但均高于 Lin等［14］的研究结果(男性为132 ng/mL、女性为71 ng/mL)。这种情况可能是铁蛋白存在性别、种族和血糖控制状况的差异。但在这些研究中大多没有考虑膳食铁摄入量和遗传因素。这些因素也可能会导致铁蛋白浓度发生变化。高SF水平可能在代谢综合征的发展过程中发挥重要的因果作用［15］。在氧化应激状态下，SF的升高可能有助于细胞或组织损伤，通过铁中毒途径导致胰岛素功能障碍，如IR和胰岛β细胞功能异常。从分子水平看，铁是一种过渡金属元素，通过催化自由基的形成，可能导致氧化器官损伤。通过对压力敏感的信号转导通路的激活，氧化应激状态增加了NADPH氧化酶的活性，同时降低其抗氧化活性。另一个可能的解释是那些慢性氧化应激与胰腺中的线粒体氧化功能障碍相关。现有研究认为，长期高血糖可导致机体处于氧化应激状态，并通过上述机制在糖尿病的发展及并发症形成上起重要作用［16］。因此，胰岛素抵抗主要是由于氧化应激和慢性炎症在代谢综合征的发展过程中发挥重要的作用。而T2DM作为代谢综合征中的一种受到越来越多研究者的关注。本研究发现，T2DM患者的铁蛋白浓度(480 ng/mL)明显高于健康体检者(128 ng/mL)，且与HOMR-IR呈正相关。因此，我们或可认为:(1)SF与血糖之间的关系可能与IR密切相关;(2)SF水平可作为临床评价IR的一项指标;(3)铁储备量增高可辅助预测T2DM的发生和发展。

炎症作为调节铁蛋白mRNA和蛋白水平的机制，同时也是其产物。因此，铁蛋白水平升高可能反映了机体内铁储存升高的全身性炎症。本研究中专门设置了高SF组，以排除非糖尿病的高SF患者对结果的影响。本研究发现，高SF组Hb浓度(106.0 g/L)明显低于健康体检者(137.6 g/L)。由于高SF组患者多为慢性炎症所致的慢性贫血者，其铁蛋白浓度(722 ng/mL)明显高于健康体检者(128 ng/mL)，甚至高于T2DM患者(480 ng/mL)，但其浓度与HOMR-IR无关。可见炎症状态也是一个非常重要的混杂因素，且其影响不可小觑，需在未来的模型中做调整。事实上，最近有研究调查了炎症对铁含量和代谢综合征或糖尿病风险之间关联的影响，发现铁过量、铁蛋白水平增高与代谢改变相关，即使调整各种炎症因子后亦如此［17］。

综上所述，T2DM患者普遍存在铁超负荷，与IR有一定的相关性。解释SF水平和IR之间关联的具体机制还需要进一步研究。

［1］Hämäläinen，Saltevo J，Kautiainen H，etal.Erythropoietin，ferritin，haptoglobin，hemoglobin and transferrin receptor in metabolic syndrome:a case control study［J］.Cardiovasc Diabetol，2012，11:116.

［2］Wlazlo N，van Greevenbroek M，Ferreira I，etal.Iron metabolism is associated with adipocyte insulin resistance and plasma adiponectin:the cohort on diabetes and atherosclerosis maastricht(CODAM)study［J］.Diabetes Care，2013，36(2):309-315.

［3］Ferrannini E.Insulin resistance，iron，and the liver［J］.Lancet，2000，355(9222):2181-2182.

［4］Luan de C，Li H，Li SJ，etal.Body iron stores and dietary iron intake in relation to diabetes in adults in North China［J］.Diabetes Care，2008，31(2):285-286.

［5］Shi Z，Hu X，Yuan B，etal.Association between serum ferritin，hemoglobin，iron intake，and diabetes in adults in Jiangsu，China［J］.Diabetes Care，2006，29(8):1878-1883.

［6］Liu Q，Sun L，Tan Y，etal.Role of iron deficiency and overload in the pathogenesis of diabetes and diabetic complications［J］.Curr Med Chem，2009，16(1):113-129.

［7］Fernández-Real JM，Peñarroja G，Castro A，etal.Blood letting in high-ferritin type 2 diabetes:effects on insulin sensitivity and beta-cell function［J］.Diabetes，2002，51(4):1000-1004.

［8］Kundu D，Roy A ，Mandal T，etal.Relation of iron stores to oxidative stress in type 2 diabetes［J］.Niger J Clin Pract，2013，16(1):100-103.

［9］Tuomainen TP，Nyyssönen K，Salonen R，etal.Body iron stores are associated with serum insulin and blood glucose concentrations.Population study in 1 013 eastern Finnish men［J］.Diabetes Care，1997，20(3):426-428.

［10］Jiang R，Manson JE，Meigs JB，etal.Body iron stores in relation to risk of type 2 diabetes in apparently healthy women［J］.JAMA，2004，291(6):711-717.

［11］Lao TT，Chan PL，Tam KF.Gestational diabetes mellitus in the last trimester-a feature of maternal iron excess［J］.Diabet Med，2001，18(3):218-223.

［12］Cario H，Holl RW，Debatin KM，etal.Disproportionately elevated fasting proinsulin levels in normoglycemic patients with thalassemia major are correlated to the degree of iron overload［J］.Horm Res，2003，59(2):73-78.

［13］Jehn ML，Guallar E，Clark J，etal.A prospective study of plasma ferritin level and incident diabetes:the atherosclerosis risk in communities(ARIC)study［J］.Am J Epidemiol，2007，165(9):1047-1054.

［14］Liu Q，Sun L，Tan Y，etal.Role of iron deficiency and overload in the pathogenesis of diabetes and diabetic complications［J］.Curr Med Chem，2009，16(1):113-129.

［15］Park SK，Ryoo JH，Kim MG，etal.Association of serum ferritin and the development of metabolic syndrome in middle-aged Korean men:a 5-year follow-up study［J］.Diabetes Care，2012，35(12):2521-2526.

［16］Cooksey R，Jouihan H，Ajioka R，etal.Oxidative stress，beta-cell apoptosis，and decreased insulin secretory capacity in mouse models of hemochromatosis［J］.Endocrinolgy，2004，145(11):5305-5312.

［17］Sun L，Franco OH，Hu FB，etal.Ferritin concentrations，metabolic syndrome，and type 2 diabetes in middleaged and elderly Chinese［J］.J Clin Endocrinol Metab，2008，93(12):4690-4696.