急性脑梗死患者阿司匹林抵抗危险因素分析

邓 琳， 邱丽君， 顾 青， 王根发

(1.上海交通大学医学院附属新华医院检验科，上海200092;2.上海交通大学医学院附属新华医院老年医学科，上海200092)

阿司匹林是目前最为常用的抗血小板(PLT)药物，是广泛用于预防和治疗缺血性脑卒中的药物之一。然而，近年的研究发现，尽管有的患者服用常规剂量甚至较大剂量的阿司匹林，但仍然无法避免血栓事件的发生，实验室检查发现其PLT聚集功能不能很好的被抑制，即发生了阿司匹林抵抗(aspirin resistance，AR)。我们通过血栓弹力图法测定花生四烯酸(AA)途径诱导的PLT抑制率，评价急性脑梗死患者AR的发生率，并探讨其可能的危险因素。

材料和方法

一、一般资料

收集2011年7年至12月因急性脑梗死在上海交通大学医学院附属新华医院就诊的患者330例，男173例，女157例，平均年龄(70±12)岁，有57%的患者既往有阿司匹林用药史。入院后即予以肠溶阿司匹林100 mg/d，连续服用7 d;均经头颅MRI+DWI或头颅CT确诊为急性脑梗死，由于入院时发病时间超过了最佳溶栓治疗窗，因此未行溶栓治疗。根据患者血栓弹力图检测结果最终分为AR组、阿司匹林半抵抗(ASR)组和阿司匹林反应敏感(AS)组。

二、方法

1.标本采集 患者连续服用100 mg/d阿司匹林7 d后，于第8日清晨抽取空腹静脉血6 mL，分别置于枸橼酸盐抗凝管及肝素抗凝管中，2 h内进行血栓弹力图检测。另抽取静脉血10mL，进行纤维蛋白原、同型半胱氨酸(Hcy)、半胱氨酸蛋白酶抑制剂C(Cys C)、空腹血糖(FBG)、肌酐(Cr)、甘油三酯(TG)、总胆固醇(TC)、高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C)、低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)、载脂蛋白 A(apo A)、载脂蛋白 B(apo B)、PLT聚集率、心肌肌钙蛋白I(cTnI)、氨基末端B型钠尿肽原(NT-proBNP)、高敏C反应蛋白(hs-CRP)、红细胞压积(HCT)、PLT计数、糖化血红蛋白(HbA1c)检测。

图1 AR和AS患者的血栓弹力图

2.PLT抑制率检测 在血栓弹力图分析仪(haemoscope corporation，Niles，Illinois)上进行相关通道的检测:(1)高岭土;(2)F激活剂;(3)F激活剂+AA(1 mmol/L)诱导。通过计算得到AA途径诱导的PLT抑制率，结果用百分率表示。

3.AR判断标准［1］血栓弹力图分析仪测定的PLT抑制率≤20%即判定为AR，抑制率在20%～50%之间则判定为ASR，抑制率＞50%即为AS。

三、统计学方法

结 果

一、AR的发生率

根据血栓弹力图测定的PLT抑制率结果，330例急性脑梗死患者中AR的发生率为33.9%(112/330)、ASR为19.7%(65/330)，AR+ASR总发生率为53.6%。AR和AS典型的血栓弹力图见图1。

二、AR+ASR组与AS组一般临床资料及相关检测指标的比较

就一般临床资料来看，AR+ASR组平均年龄为(69±12)岁，其中男性占52.5%，既往有高血压史、冠心病史、糖尿病史、脑梗史、吸烟史、肾功能不全史的患者比例分别为70.4%、20.9%、38.4%、10.2%、6.8% 及 10.2%;AS 组患者平均年龄为(72±10)岁，男性占52.3%，有上述既往史的患者比例分别为79.1%、21.6%、36.6%、13.1%、6.5%及 7.8%。2组之间各项指标差异均无统计学意义(P＞0.05)。由表1可见，2组除hs-CRP比较差异有统计学意义(P＜0.05)外，FBG、Hcy、Cys C、cTnI、NT-proBNP、Cr、TC、TG、HDL-C、LDL-C、apo A、apo B、HbA1c、HCT、PLT 聚集率、纤维蛋白原、PLT计数差异均无统计学意义(P＞0.05)。

表1 AR+ASR组与AS组间相关检测指标的比较

三、不同年龄不同心血管风险等级急性脑梗死患者AR发生率的比较

根据hs-CRP水平将急性脑梗死患者分为3个心血管风险等级［2］:低危(hs-CRP≤1.0 mg/L)、中危(hs-CRP为1.0～3.0 mg/L)和高危(hs-CRP＞3.0 mg/L)。＜65岁的患者各个风险组AR+ASR发生率无明显差异(P=0.08)，而在≥65岁的患者中，高危组AR+ASR发生率明显升高(P=0.01)。见图2。

四、Logistic回归分析

图2 不同年龄不同心血管风险等级患者AR发生率

调整年龄、性别、糖尿病、高血压、FBG、血脂指标等因素后发现PLT计数［OR=0.996，95%可信区间(CI):0.991～0.999，P=0.041］和 hsCRP(OR=0.972，95%CI:0.959～0.996，P=0.014)仍然与AR/ASR相关。这就意味着PLT数量高者发生AR和ASR的危险性提高了99.6%，hs-CRP升高的患者发生AR和ASR的危险性提高了97.2%，PLT数量和hs-CRP是急性脑梗死患者发生AR的危险因素。

讨 论

心脑血管疾病是一种严重威胁人类，尤其是50岁以上中老年人健康的常见病，发病率逐年上升。我国每年死于心脑血管疾病近300万人，占我国每年总死亡病因的51%。阿司匹林是是临床上冠心病和脑梗死常用抗PLT药物，对PLT活化有明显抑制效果，也可有效降低血栓栓塞性疾病发生。然而，并非所有服用阿司匹林的患者均能有效预防心脑血管事件的发生，此现象即为AR［3］。文献报道，缺血性脑卒中或一过性脑缺血患者(TIA)AR的发生率在3%～85%［4］。不同研究结果存在这么大差异的原因之一是由于采用了不同检测方法［1，5-6］。另外对AR的判别标准不同也会引起结果的不一致［1］。本研究应用血栓弹力图测定AA诱导的PLT抑制率，且以抑制率≤20%即判定为AR。结果显示急性脑梗死患者 AR发生率为33.9%，低于 Englyst等［7］的研究结果(67%)。除了考虑研究对象的种族、年龄、服用阿司匹林剂量(75 mg)等因素的差异外，与判断标准更加严格也有一定关系。因Englyst等［7］的研究中以抑制率＜50%即判定为AR。如果将本研究中AR和ASR患者人数相加，则 AR+ASR患者比例达到53.6%，与Englyst等的研究接近。本研究中，有57%的患者既往一直服用阿司匹林(100 mg/d)，发生急性事件后也以每日100 mg的小剂量维持。然而，对于急性事件，有研究显示至少需要160 mg的阿司匹林才能抑制血小板的功能［8］。因此，剂量不足可能也是本研究AR率发生相对较高的原因。此外，本研究的患者多伴有高血压、糖尿病、脑梗死等心脑血管危险因素，这些患者需同时服用降压药、降糖药以及其他非甾体类抗炎药等，而这些药物与阿司匹林之间可能存在一定的相互作用。本研究没有调查患者既往用药情况，因此没有办法按患者服用的药物进行进一步分组，分析药物对AR的影响。更为复杂的问题是，AR并不是一个稳定存在的现象，在某个特定时间表现为AR的患者在另一时间测定则表现为AS［9-11］。因此，在判断患者中否存在AR中，相同的研究出现不同的结果，除了进一步考察研究方法和手段之外，群体之间的差异性、特征性是不可忽视的根本问题。

尽管如此，AR现象确实是存在着的，且与主要不良临床事件(MACE)的发生相关［12］。因此积极寻找AR的危险因素对于减少AR的发生，进而改善患者预后非常重要。首先，本研究基于年龄及hs-CRP进行分层，结果显示在≥65岁的患者中，高风险患者AR发生率显著升高，表明高龄和心血管高风险与AR存在一定的相关性。研究还发现，＜65岁患者的AR+ASR发生率略高于≥65岁的患者，可能与研究样本中＜65岁的患者人数少(95例)，且ASR例数多有关。当然，＜65岁患者急性脑梗死的发病率本身低于≥65岁的患者也是需要考虑的。Logistic回归分析显示，hs-CRP水平以及PLT数量是急性脑梗死患者发生AR和ASR的独立危险因素。阿司匹林服用剂量少，PLT数量多，超过阿司匹林的作用时，即会发生AR。阿司匹林的主要作用是抑制环氧化酶1(COX-1)，其抑制COX-1的作用比抑制环氧化酶2(COX-2)的作用强170倍［13］。所以当体内COX-2增多的时候PLT会继续产生凝血烷A2，从而刺激PLT聚集。心脑血管疾病患者本身一直处于潜在的炎症状态，在脑梗死急性期，由于缺血引起的炎性级联反应，CRP正是机体组织受到各种损伤或炎症刺激后产生的一种急性时相反应蛋白。体内增加的炎症因子会诱导COX-2的产生，使得COX-2在有核细胞中的表达可增强10～20倍，其过量表达使PLT不能有效被阿司匹林抑制，可能是AR产生的原因之一。同时在炎症存在的情况下，PLT可通过其他途径活化，而ASA仅阻断PLT活化的COX途径，进而导致AR发生［14］。因此对于体内炎症水平较高的患者，单纯增加阿司匹林的剂量不可行，理论上讲，可加用选择性COX-2抑制剂，或加用其他抗PLT药物，但应注意药物的相互作用。既往研究发现，糖尿病、肥胖、性别与AR相关［15-16］，而本研究并没有发现上述相关性，可能与研究群体的差异有关。

综上所述，本研究发现急性脑梗死患者AR发生率较高，主要与PLT数量、hs-CRP水平有关。对于这些患者，应及时复查PLT功能，并结合患者的其他临床，采取相应措施(如加大阿司匹林用量、换用其他抗PLT药物等)。然而，对于AR，还存在很多未知因素，其复杂性和群体特征性是并存的，需进一步深入研究。

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