雌激素受体α基因PvuⅡrs2234693多态性与乳癌发病风险的meta分析*

杨君霞，郭磊磊，武珍珍，吕恭进，秦洁洁，宋春花

1)郑州大学公共卫生学院流行病学教研室 郑州450001 2)河南省肿瘤流行病学重点实验室 郑州450001

乳癌是危害女性健康最常见的恶性肿瘤之一，乳癌新发病例在全球范围内呈逐年上升趋势，年增长率高达3.1%[1]，但存在地区差异，亚洲国家的乳癌发病率和死亡率较欧美国家低[2]。大量流行病学研究[3-4]表明，长期或增加雌激素暴露会增加患乳癌的风险。雌激素主要通过与雌激素受体(estrogen receptor, ER或ESR)结合而发挥作用，ER有ERα(ESRα或ESR1)和ERβ(ESRβ或ESR2)2种亚型。ERα是雌激素敏感组织如乳房中激素反应的最重要的中介之一[5]，并且在乳房的发育和分化以及癌症的发展中起着关键作用[6]。ERα基因位于人类染色体6q25.1，共14万个碱基对，包括8个外显子和7个内含子。PvuⅡrs2234693位于该基因第1内含子内距第2外显子上游397 bp位置。目前国内外已有多项有关ERα基因PvuⅡrs2234693多态性与乳癌遗传易感性关系的研究[5,7-19]，但由于样本量有限、单个研究统计效力的局限性等因素，结果不尽一致。该研究采用meta分析，综合分析了ERα基因PvuⅡrs2234693位点多态性与乳癌发病风险之间的关系，报道如下。

1 资料与方法

1.1资料来源①通过计算机检索Cochrane、PubMed、Springer、Elesevier 和Proquest 等数据库收录的在2002年9月至2012年9月公开发表的文献，检索词为“ERα”或“ESRα”或“ESR1”、“breast cancer”、“polymorphism”、“PvuⅡ”，依次分别组合，检索语种为英语。②通过计算机检索中国知网(CNKI)、万方和维普等全文数据库收录的在2002年9月至2012年9月公开发表的文献，检索词为“雌激素受体α”、“乳癌”、“多态性”、“PvuⅡ”，依次分别组合，检索语种为汉语。③另外辅以手工检索法和参考文献回溯法获取更多相关文献。

1.2纳入和排除标准纳入标准：①有关ERα基因PvuⅡrs2234693位点多态性与乳癌发病风险的原始研究。②病例对照研究。③有ERα基因PvuⅡrs2234693位点基因型分布频率或相关数据。④有各基因型的统计指标OR(95%CI)或相关数据。⑤基因型分布在对照群体中符合Hardy-Weinberg平衡。排除标准：综述，重复报道，质量差，报道信息太少，文献中不能准确获得ERα基因PvuⅡrs2234693各基因型分布，基因型分布在对照群体中偏离Hardy-Weinberg平衡。

1.3统计学处理①采用Review Manage 5对ERα基因PvuⅡrs2234693位点多态性进行meta分析。②各个研究之间的异质性检验水准α=0.1[20]，如果各研究之间不存在异质性，采用固定效应模型计算,反之，则采用随机效应模型计算合并OR值及其95%CI。③采用Stata 11进行异质性来源分析，并进行亚组分析，检验水准α=0.1，采用Egger’s检验评价发表偏倚。④利用在线软件(http://ihg2.helmholtz-muenchen.de/cgi-bin/hw/hwa1.pl)进行Hardy-Weinberg平衡检验，检验水准α=0.05。⑤统计学检验均为双侧。

2 结果

2.1研究资料基本情况共检索到32篇文献，依据文献纳入及排除标准，其中18篇被剔除，选入文献14篇[5,7-19](图1)，其中英文文献11篇[5,7-16]，中文文献3篇[17-19]。共累计乳癌病例10 755 例，对照17 074例。入选文献特征见表1。

图1 文献检索及筛选流程

表1 纳入的14篇文献的基本特征

*：基因型分布为CC/CT/TT;#：Hardy-Weinberg平衡检验的P值。

2.2Meta分析以ERα基因PvuⅡrs2234693位点纯合野生型(TT)为参照，对CC突变基因型、CT杂合基因型和CC+CT联合突变基因型进行乳癌发病风险分析，结果见表2。

表2 PvuⅡrs2234693位点与乳癌发病风险的meta分析结果

2.3Meta回归分析对种族(亚洲/高加索)、是否匹配、样本量大小(以1 000为分界)以及对照来源(医院/人群)等因素进行meta回归分析，结果显示P均>0.1，说明以上因素不是该项meta 分析的异质性来源(表3)。

表3 PvuⅡrs2234693位点多态性影响因素的meta回归分析P值列表

2.4发表偏倚Egger’s检验结果显示，ERα基因PvuⅡrs2234693位点CC、CT、CC+CT基因型漏斗图(图2)均基本对称，且各比例模型的Y轴截距的95%CI均包括0，P均>0.05。说明纳入的文献没有发表偏倚。

图2 CC vs TT的Egger’s检验漏斗图

3 讨论

目前，关于ERα基因PvuⅡrs2234693位点多态性和乳癌关系的研究很多，但其结果尚存在争议：Onland-Moret等[13]和Cai等[14]的研究结果提示，与CC基因型相比，CT和TT基因型携带者患乳癌的风险增高；而Shin等[5]和陆旭等[19]的研究则得出结论，ERα基因PvuⅡrs2234693位点多态性与乳癌发生风险无关。该研究结果显示，ERα基因PvuⅡrs2234693位点CC、CT、CC+CT与TT相比较，并不增加乳癌的患病风险。因此，该meta分析的结果尚不支持ERα基因PvuⅡrs2234693位点多态性与乳癌发病风险之间存在关联。

作者对纳入文献之间存在的异质性进行了探讨，结果显示种族、是否匹配、样本量大小和对照来源均不是该研究的异质性来源。由于原始数据的缺乏，未对乳癌病理学和组织学分型、基因分型的分子生物学技术和文献的发表时间等因素进行异质性来源分析，而这些因素都有可能是其异质性来源，进而影响该研究，使结果具有一定的局限性。而且，该研究是单个基因单个位点与乳癌关系的研究，研究效能有限，应进一步研究大规模人群中多基因多位点交互作用及其与环境因素交互作用与乳癌之间的关系。该meta 分析对纳入的文献进行了严格的质量控制，结果显示没有发表偏倚。但meta分析本身是在总结以往发表文献的基础上进行的分析, 受到诸多条件的限制, 尚具有一定的局限性。

总之，该meta分析结果初步显示，未发现ERα基因PvuⅡrs2234693位点多态性与乳癌发病风险之间的相关性。下一步将密切关注相关研究的进展，及时收集更多的文献资料，尤其是对乳癌病理组织分型的研究，以便进一步了解ERα基因多态性与乳癌的关系。

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