合成5-(2-溴丁酰基)-8-羟基喹诺酮的工艺改进

蒲凌翔， 肖 蓉， 张义文， 宋 航

(四川大学 化学工程学院，四川 成都 610065)

5-(2-溴丁酰基)-8-羟基喹诺酮(5， Chart 1)是有机合成中的重要中间体[1]，可在其活性部位引入新的手性基团。1-氢-2-羰基-5-(L-亮氨酸甲酯)-8-羟基-喹诺酮(Ⅰ， Chart 1)是一类π-酸,π-碱型新型芳香族化合物，能够在几种不同类型的手性固定相上得到很好的拆分[2]。根据互为相反作用原理，用Ⅰ制备成手性固定相具有良好的拆分能力。

Chart1

．5是合成Ⅰ的重要中间体。如何高效、经济的合成5对Ⅰ的合成与应用具有积极的作用。

本文以8-羟基喹啉(1)为原料，经氧化反应制得8-羟基喹啉-1-氧化物(2)； 2经乙酰化反应制得8-乙酰氧基喹诺酮(3)； 3用K2CO3水解得8-羟基喹诺酮(4)； 4经傅克酰基化反应合成了5(Scheme 1)，其结构经1H NMR，13C NMR和IR确证。

本文对合成2～5的工艺进行改进。用改进方法合成的5，总收率从16%[1]提高至49%，反应时间从33 h[1]缩短至16 h。5的合成，对Ⅰ的高效合成提供了重要基础，为进一步开发和应用创造了条件。

Scheme1

1 实验部分

1．1 仪器与试剂

XRC-1型显微熔点仪(温度未校正)；LC-20AT型高效液相色谱仪；SPD-M20A型二极管阵列紫外检测仪；Bruker AV 600 MHz型核磁共振仪(CDCl3为溶剂，TMS为内标)；Nicolet 6700型红外光谱仪(KBr压片)。

所用试剂和溶剂均为分析纯，未经纯化直接使用。

1．2 合成

(1) 2的合成

在反应瓶中依次加入二氯甲烷60 mL和1 11.6 g(80 mmol)，搅拌使其溶解;于30 ℃以下滴加20%过氧乙酸(AcO2H)48.0 mL(145 mmol),滴毕(约30 min)，于30 ℃反应3 h(TLC跟踪)。加饱和硫代硫酸钠溶液除去未反应的AcO2H。分液，水层用二氯甲烷(3×25 mL)萃取，合并有机层，依次用饱和碳酸氢钠溶液(2×25 mL)、饱和食盐水(25 mL)及蒸馏水(25 mL)洗涤(以淀粉-KI试纸检测过氧乙酸是否完全除尽)。低温减压旋蒸回收二氯甲烷得棕黄色固体2 8.70 g，收率67.5%(28．0%[1])

(2) 3的合成

在反应瓶中依次加入2 3.22 g(20 mmol)和乙酸酐20.0 mL(200 mmol)，搅拌下于100 ℃反应5 h。冷却至室温，于70 ℃以下旋干溶剂,剩余物用无水乙醇(3×20 mL)洗涤，过滤，滤饼干燥得米黄色固体3 3.70 g，收率91.1%(77．0%[1])。

(3) 4的合成

在反应瓶中依次加入3 4.06 g(20 mmol)，碳酸钾2.76 g(20 mmol)，蒸馏水5.0 mL及甲醇35.0 mL,搅拌下于室温反应1 h(4 h[1])。旋干溶剂，滴加10%盐酸至无气泡产生为止。过滤，滤饼用水洗涤，干燥得灰白色固体4 3.01 g，收率93.2%(84．0%[1])。

(4) 5的合成

在反应瓶中依次加入三氯甲烷50 mL, 4 3.22 g(20 mmol)， 3-溴丁酰氯9.27 g(50 mmol)和无水三氯化铝8.01 g(60 mmol)，搅拌下于40 ℃反应3 h。缓慢倾入冰水中，分液，水层用三氯甲烷(3×50 mL)萃取，合并有机层，旋蒸除溶，残余物用冰甲醇洗涤后，过滤，滤饼干燥得白色固体5 2.64 g， m.p.214 ℃～220 ℃，收率85.2%；1H NMRδ： 7.85～7.87(d,J=5.3 Hz, 1H， 1-H)， 6.60～7.50(s, 4H， ArH), 10.95～10.96(d,J=2.5 Hz, 1H， 8-H), 4.86～4.90(t，J=4.0 Hz, 1H， 2′-H), 2.17～2.38(q,J=4.5 Hz, 2H， 3′-H), 1.11～1.24(t,J=4.5 Hz, 3H， 4′-H)；13C NMRδ： 162.24(C2)， 128.33(C3)， 144.22(C4)， 119.29(C5)， 124.85(C6)， 116.92(C7)， 144.53(C8)， 127.36(C9)， 123.29(C10)， 189.87(C1′)， 54.19(C2′)， 27.05(C3′)， 11.96(C4′)； IRν： 3 422, 3 113， 2 972， 2 888， 2 847， 1 760， 1 655，1 604， 1 404， 1 371， 1 341， 1 191， 837， 500～700(C-Br) cm-1。

2 结果与讨论

2．1 2的反应条件优化

(1) 氧化剂及用量

文献[1]方法用过氧化氢为氧化剂，收率仅28%。本文对文献[1]方法进行改进，用20%AcO2H代替30%过氧化氢作为氧化剂。

1 80 mmol, AcO2H为氧化剂，其余反应条件同1．2(1)，考察AcO2H用量对反应的影响，结果见表1。由表1可见，氧化剂用量低于145 mmol时，Ac2OH受热分解，1反应不完全；高于145 mmol时，后处理不仅会多消耗硫代硫酸钠及饱和碳酸氢钠水溶液，收率也未见增加，说明用量已过量。AcO2H最佳用量为145 mmol(收率65.2%)。

(2) 反应温度

1 80 mmol, AcO2H 145 mmol,其余反应条件同1.2(1),考察反应温度对反应的影响，结果见表2。由表2可见，0 ℃时反应体系呈胶状，无收率;随着温度的升高，产率逐渐升高，30 ℃达最大值(65.3%)； 40 ℃收率有所下降，可能是由于AcO2H受热分解过快所致。最佳反应温度30 ℃。

综上所述，合成2的最佳反应条件为：1 80 mmol, AcO2H 145 mmol,于30 ℃反应3 h，收率67.5%。该条件的优化，不仅使收率从文献[1]方法的28．0%提高至67．5%，而且降低反应温度至室温，避免了高温下过氧酸易爆的危险，降低了能耗，并采用一次性加料的方式简化了投料过程。

表1 催化剂用量对反应的影响*Table 1 Effect of catalyst amount on the reaction

*1 80 mmol,其余反应条件同1.2(1)

表2 反应温度对反应的影响*Table 2 Effect of temperature on the reaction

*1 80 mmol, AcO2H 1.8 eq,其余同表1

2．2 3的反应条件优化

由于文献[1]方法的反应温度较高(140 ℃)，为此对其进行优化，以便找到更佳的反应温度。

2 20 mmol,其余反应条件同1.2(2),考察反应温度对反应的影响，结果见图1。

Temperature/℃图1 反应温度对反应的影响*Figure 1 Effect of temperature on the reaction*2 20 mmol,其余反应条件同1.2(2)

由图1可见，60 ℃时反应12 h， TLC检测未发现有3生成；在100 ℃时，几乎达到定量产率；温度继续升高产率未见增加。最佳反应温度100 ℃。

2 20 mmol,反应温度100 ℃，其余反应条件同1.2(2),考察反应时间对反应的影响。实验结果表明，最佳反应时间为5 h。

综上所述，合成3的最佳反应条件为：2 20 mmol,于100 ℃反应5 h。此工艺的改进，不仅较文献[1]方法降低了反应温度，而且收率从文献[1]方法的77．0%提高至91．1%。

2．3 4的反应条件优化

在4的合成中，文献[1]方法用浓盐酸作催化剂，浓盐酸在高温腐蚀性较强。本文参考文献[3]方法，采用K2CO3碱水解的方式制备4{由于未能找到良好的展开剂体系，实验采用高效液相色谱[HPLC,流动相:V(甲醇) ∶V(水)=3 ∶2;流速:0.8 mL·min-1;柱温:298.15 K;色谱柱:C18柱;紫外检测波长:254 nm]进行检测}。实验结果发现，于室温反应60 min后反应结束。此工艺的改进，避免了文献[1]方法中高温长时间回流的苛刻要求，降低了能耗及设备成本。用K2CO3替代盐酸作催化剂，加速了水解速度，使反应时间由4 h缩短至60 min，反应温度由80 ℃降至25 ℃。

2．4 5的反应条件优化

(1) 溶剂

按文献[1]方法使用CS2作溶剂合成5时发现，反应为非均相反应，影响传质，产物形成致密膏状物粘附于瓶壁，冷却后变硬，用冰水破坏产物络合物结构时很费时，收率较低。为此进行工艺改进，用CHCl3替代CS2作溶剂，反应体系呈均相，后处理操作容易。但以CHCl3为溶剂处理时会产生一种灰色的膏状物，即残留的3-溴丁酸， 可用甲醇洗除。在加入少量甲醇时，可以明显感觉到放热。而用甲醇洗的次数越多，产品的纯度就越低，推测放热可能破坏产物结构。文献[4]也提及到产物热不稳定的现象。而采用冰甲醇代替常温甲醇进行洗涤时，洗涤后的产物与常温甲醇洗涤后的产物的HPLC[流动相：V(正己烷) ∶V(异丙醇)=90 ∶10;流速：1.0 mL·min-1;柱温:298.15 K；色谱柱:DMB柱；紫外检测波长:254 nm]图对比发现，用冰甲醇替代普通甲醇进行洗涤，可显著提高产物的纯度，这也验证了文献[4]方法的稳定性差的说法，用冰甲醇洗涤可以维持它的稳定性。

(2) 反应温度和反应时间

4 20 mmol,其余反应条件同1.2(4),考察反应温度[25 ℃, 40 ℃, 50 ℃(文献[1]温度)及65 ℃(氯仿回流温度)]对反应的影响{以HPLC[流动相:V(正己烷) ∶V(异丙醇)=9 ∶1;流速:1.0 mL·min-1;柱温:298.15 K;色谱柱:DMB柱;紫外检测波长:254 nm]检测产物纯度作标准}。实验结果表明，25 ℃时基本不反应；50 ℃和65 ℃反应均有副产物生成；40 ℃以下反应产率高、副反应少。

考察反应时间(3 h， 5 h， 7 h)对反应的影响，从HPLC谱图(略)可见，反应3 h时产品纯度比较高，而5 h时已经产生了很多不同的杂质，7 h后样品的色谱图和5 h样品的色谱图一致。

综上所述，合成5的最佳反应条件为：4 20 mmol,以CHCl3为溶剂，于40 ℃反应3 h，收率85．2%。

改进工艺将CS2替换为氯仿，实现了均相反应，避免了原溶剂的易燃危险，后处理亦明显简化，收率由65%[1]提高至85．2%，反应时间由13 h缩短至3 h。

[1] 焦淑清,于莲,侯巍. 盐酸丙卡特罗合成工艺改进[J].中华医学写作杂志,2002,9(17):1380-1381.

[2] 唐琴,陈先勇,宋航. 丙卡特罗在三种刷型手性固定相上的直接拆分[J].分析测试学报,2010,29(4):407-410.

[3] S Chauhan, B Kalra, P Mohapatra. Oxidation of 1-naphthol and related phenols with hydrogen peroxide and potassium superoxide catalysed by 5,10,15,20-tetraaryl-porphyrinatoiron(Ⅲ)chlorides in different reaction conditions[J].Journal of Molecular Catalysis A:Chemical,1999,137:85-92.

[4] S Yoshizaki, K Tanimura, S Tamada，etal. Sympathomimetic amines having a carbostyril nucleus[J].Journal of Medicinal Chemistry,1976,19(9):1138-1142.