(S,S)-2,8-二氮杂双环[4,3,0]壬烷的合成工艺改进

陈志卫， 陈君培

(浙江工业大学 药学院 绿色制药技术与装备教育部重点实验室，浙江 杭州 310014)

莫西沙星是德国Bayer公司研制的第四代氟喹诺酮类药物，具有广谱抗菌作用，临床上主要用于慢性支气管炎急性发作、社区获得性肺炎、耐多药肺结核病等疾病。(S,S)-2,8-二氮杂双环[4,3,0]壬烷(1)是合成莫西沙星的关键中间体[1]，其合成路线主要有两条。路线一：以2,3-吡啶二羧酸(2)为起始原料，经醋酐脱水,与苄胺环合后用钌碳催化加氢还原吡啶环，氢化铝锂还原酰亚胺，经D-(-)酒石酸拆分，在甲醇中氢解脱苄得1[1]，总收率23%，对映选择性>99%。该路线主要缺点是还原剂氢化铝锂价格昂贵，生产成本较高。路线二：以2为起始原料，经甲醇酯化、还原酯基后氯代，与对甲苯磺酰胺环合，用钌碳催化加氢还原吡啶环，经R-(-)-扁桃酸拆分后用氢溴酸在苯酚和乙酸中脱去对甲苯磺酰基得1[2]，总收率15%，对映选择性>99%。该路线的主要缺点是反应步骤长，且使用工业上禁用的苯酚等试剂，反应条件苛刻，生产成本高。

本文在文献[1,3]方法的基础上，对1的合成工艺进行多处改进。即以2为起始原料，经双

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Scheme1

(三氯甲基)碳酸酯(BTC)脱水得2,3-吡啶二酸酐(3)；3在甲苯中与苄胺环合得6-苄基-吡咯并[3,4-b]吡啶-5,7-二酮(4)；在惰性溶剂甲苯中用5%钯碳催化加氢还原4中吡啶环生成6-苄基-吡咯并[3,4-b]吡啶-5,7-二酮(5)；用硼烷还原5中酰亚胺的羰基得6-苄基-六氢-吡咯并[3,4-b]吡啶-5,7-二酮(6)； 6用D-(-)酒石酸在正丁醇和水混合溶剂中拆分得(S,S) -6-苄基-八氢-吡咯并[3,4-b]吡啶(7)； 7经氢解脱苄合成了1(Scheme 1)，总收率33.0%，对映选择性99.5%，其结构经1H NMR,13C NMR和MS确证。

改进工艺将总收率从23%[1]提高至33%，且反应条件温和，操作简便，更有利于工业化生产。

1 实验部分

1．1 仪器与试剂

WRS-1A型数字熔点仪(温度未校正)；Varian-400 MHz型核磁共振仪(CDCl3为溶剂，TMS为内标)；Trace DSQ FINNIGSN型质谱仪。

所用试剂均为分析纯。

1.2 合成

(1)3的合成

在反应瓶中加入275.2 g(0.45 mol)，甲苯200 mL及DMF 2.0 g(0.03 mol)，搅拌下于80 ℃滴加BTC 44.5 g(0.15 mol)的甲苯(100 mL)溶液，滴毕，于80 ℃反应5 h。蒸除溶剂，干燥得淡棕色固体365.8 g，收率98%， m.p.138 ℃～139 ℃(137 ℃～139 ℃[1])；1H NMR (DMSO-d6)δ: 7.84(dd,J=4.8 Hz, 7.6 Hz, 1H), 8.39(dd,J=1.2 Hz, 7.6 Hz, 1H), 9.18(dd,J=1.2 Hz, 4.8 Hz, 1H);13C NMR(DMSO-d6)δ: 127.3, 127.8, 139.1, 148.4, 151.5, 162.0, 163.5; ESI-MSm/z: 150{[M+H]+}。

(2)4的合成

在反应瓶中加入359.6 g(0.40 mol)和甲苯80 mL，搅拌下于室温滴加苄胺42.9 g(0.40 mol), 滴毕，于30 ℃反应3 h。蒸除溶剂，残余物加醋酐60 mL，于110 ℃反应2 h。蒸除溶剂后加乙醇60 mL，搅拌10 min，抽滤，滤饼用少量乙醇洗涤，干燥得白色粉末493.8 g，收率98%， m.p.167 ℃～168 ℃(167 ℃～168 ℃[1]);1H NMRδ: 4.90(s, 2H), 7.26～7.33(m, 3H), 7.44(d,J=7.6 Hz, 2H), 7.59(q,J=7.2 Hz, 7.6 Hz, 1H), 8.14(dd,J=1.6 Hz, 7.6 Hz, 1H), 8.94(dd,J=1.6 Hz, 7.6 Hz, 1H);13C NMRδ: 41.9, 127.2, 127.8, 128.5(C2), 128.6(C2), 131.0, 135.6, 151.5, 155.0, 165.3, 165.6; ESI-MSm/z: 261{[M+Na]+}。

(3)5的合成

将447.6 g(0.20 mol)溶于甲苯(300 mL)中，搅拌下加入5%Pd/C 2.4 g，高压釜加压通氢,于79 ℃～82 ℃/1 MPa下反应10 h。冷却至室温，过滤，滤液蒸除溶剂，残余物冷却至室温，析出淡黄色固体，干燥得淡黄色固体545.9 g，收率94.0%， m.p.69 ℃～70 ℃(69 ℃～71 ℃[1]);1H NMRδ: 1.46～1.52(m, 2H), 1.61～1.69(m, 1H), 1.90～1.98(m, 1H), 2.15(s, 1H), 2.62～2.68(m, 1H), 2.74～2.79(m, 1H), 2.80～2.86(m, 1H), 3.81(d,J=8.0 Hz, 1H), 4.63(s, 2H), 7.23～7.33(m, 5H);13C NMRδ: 22.0, 22.8, 39.0, 41.9, 42.1, 55.1, 127.4, 128.0(2C), 128.2(2C), 135.4, 177.2, 177.3; ESI-MSm/z: 245{[M+H]+}。

(4)6的合成

在反应瓶中加入524.4 g(0.10 mol)和THF 293 mL，搅拌下于5 ℃～10 ℃(内温)滴加1 mol·L-1硼烷THF络合物269.4 g(0.30 mmol)，滴毕，于80 ℃反应5 h。冷却至0 ℃，搅拌下加水至无气泡生成为止。反应液浓缩至干，加入6 mol·L-1盐酸36.6 mL，回流反应30 min。冷却至室温，用45%氢氧化钠溶液调至pH 11,用乙酸乙酯(45 mL)萃取，无水硫酸钠干燥，蒸除溶剂得淡黄色液体620.6 g，收率95.2%；1H NMRδ: 1.34～1.42(m, 1H), 1.43～1.54(m, 1H), 1.60～1.71(m, 2H), 1.78(bs, 1H), 2.13～2.20(m, 1H), 2.51～2.61(m, 3H), 2.73(t,J= 8.8 Hz, 1H), 2.82(dd,J=5.2 Hz, 9.6 Hz, 1H), 2.95(dt,J=12.4 Hz, 4.0 Hz, 1H), 3.19(dt,J=5.2 Hz, 2.0 Hz, 1H), 3.70(q,J=13.2 Hz, 2H), 7.18～7.32(m, 5H);13C NMRδ: 22.9, 24.8, 37.1, 45.0, 55.9, 57.1, 61.2, 61.4, 77.3, 77.6, 77.9, 127.0, 128.5(C2), 128.9(C2), 140.0; ESI-MSm/z: 217{[M+H]+}。

(5)7的合成

在反应瓶中加入619.5 g(90 mmol)，混合溶剂[V(正丁醇) ∶V(水)=4 ∶1]80 mL及D-(-)酒石酸21.6 g(140 mmol)，搅拌下于80 ℃反应2 h。冷却至0 ℃，继续反应1 h。过滤，滤饼用乙二醇单甲醚重结晶得白色固体酒石酸盐15.8 g，收率44.6%， m.p.141 ℃～146 ℃(148 ℃～154 ℃[1])。

(6)1的合成

2 结果与讨论

在．3的合成中，2在甲苯中的脱水以DMF为催化剂，BTC为脱水剂，反应条件温和，收率98%；在5的合成中，以5%Pd/C为催化剂，以甲苯替代THF[4，5]，反应压力从8.0 MPa[3，4]降至1.0 MPa，选择性提高，收率提高至94%；在6的合成中，以硼烷替代氢化铝锂[1，3，4]、红铝[6]、硼氢化钠[7]，收率提高至95.2%，且无固体废渣降低生产成本；在7的合成中，以混合溶剂[V(正丁醇) ∶V(水)=4 ∶1]替代DMF[1]，成盐后将酒石酸盐溶于饱和食盐水后经氢氧化钠解离，以乙酸乙酯替代萃取溶剂叔丁基甲基醚[1]或环己烷[4]，收率由78.4%[1]提高至92%。

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