三甲酰基甲烷的合成工艺改进

奉 强, 何 冰, 张 琦, 李仲辉, 张小玲

(1． 成都师范学院 a. 化学与应用化学系; b. 教务处，四川 成都 611130)

三甲酰基甲烷(4)是有机合成的重要中间体，分子中含有多个醛基反应活性位点，能够与许多有机化合物反应。4因易于衍生为杂环化合物[1，2]和多作用位点的化学传感器[3]等而在合成化学中广泛应用，目前越来越重视对其合成方法的研究。

4的合成通常是以溴乙酸为原料，在POCl3作用下与N，N-二甲基甲酰胺(DMF)反应后经系列处理制得。Arnold Z等[4]采用溴乙酸在氧氯化磷作用下与DMF反应，所得中间体直接用碳酸钾多次游离，再用硫酸酸化合成4。该方法合成的4需经柱层析纯化，难以放量生产，限制了其在合成中的广泛应用。Zdeněk Arnold等[5]报道在POCl3作用下溴乙酸和DMF作用后，反应体系用高氯酸作沉淀剂，沉淀物用SO2/乙醇溶液洗去表面吸附的高氯酸后再用4 mol·L-1氢氧化钠甲醇溶液解离、盐酸酸化，4的收率40%。该方法合成的4纯度较高，但操作繁琐，需在-25 ℃处理，并且用到高氯酸和二氧化硫。F Wudl等[6]报道的改进方法是在溴乙酸反应生成鎓盐后，以氟硼酸钠作沉淀剂沉淀，所得双氟硼酸盐沉淀经碳酸钾解离、盐酸中和得粗品4，收率约60%，但需进一步真空升华才能得到高纯度的4。繁琐的纯化操作限制了该法在合成中的广泛应用。

Scheme1

本文对文献[4～6]方法进行工艺改进：溴乙酸与DMF反应生成2-(N,N-二甲胺基亚甲基)-1,3-双二甲基氮叶利德二盐酸盐(1)；以三水合高氯酸锂为沉淀剂沉淀1得2-(N,N-二甲胺基亚甲基)-1,3-双二甲基氮叶利德二高氯酸盐(2)；用甲醇钠为解离剂解离2得三甲酰基甲烷钠盐(3)； 3经18%盐酸酸化合成了4(Scheme 1)，总收率60.85%(以溴乙酸计),纯度97%,其结构经1H NMR和13C NMR确证。

1 实验部分

1．1 仪器与试剂

WBS-1B型数字熔点仪(温度未校正)；Bruker-400 MHz型核磁共振仪(CDCl3为溶剂，TMS为内标)；ZQ4000/2695型高效液相色谱仪。

溴乙酸，Aldrich；其余所用试剂均为分析纯，未经处理直接使用。

1.2 合成

(1)2的合成

氮气保护，在三颈瓶中加入DMF 70 mL(0.91 mol),搅拌下于0 ℃～5 ℃滴加POCl364 mL(0.7 mol)，滴毕，于室温反应至反应液为无色为止(约2 h)。分批加入溴乙酸27.8 g(0.2 mol)，加毕，于80 ℃反应过夜(TLC监测)。冷却至约40 ℃，减压蒸去多余DMF得黏稠液体(1)，搅拌下加入冰冷乙醇(约0 ℃～5 ℃， 75 mL)中，搅拌10 min后慢慢加入150 mL冰水。剧烈搅拌下分批加入LiClO4·3H2O 64 g(0.4 mol)，加毕，静置2 h。过滤，滤饼用冷乙醇(10 mL)洗涤至白色，干燥得白色固体物265.4 g，收率85.7%(直接用于下步反应)。

(2) 4的合成

在反应瓶中加入甲醇150 mL，搅拌下于0 ℃加入金属钠13.8 g(0.6 mol)，搅拌使其溶解得甲醇钠溶液。搅拌下于0 ℃分批加入2 65.4 g，加毕，于0 ℃反应1 h(析出的大量白色固体为3)。过滤，滤饼用甲醇充分洗涤，分批加入稀盐酸(18%， 50 mL)中，搅拌使其完全溶解后再反应1 h。用二氯甲烷(3×100 mL)萃取，合并萃取液，用无水硫酸镁干燥，减压旋去溶剂得淡黄色固体4 14.2 g， m.p.97.5 ℃～99.0 ℃(101 ℃～103 ℃[5])，产率71%；1H NMRδ： 9.03(s， 2H)， 9.47(s， 1H)， 13.71(s， 1H);13C NMRδ： 118.22, 186.77, 167.20。

2 结果与讨论

我们曾以溴乙酸为原料，在POCl3作用下与DMF反应得1； 1用高氯酸锂成盐得2，再用碱碳酸钠或碳酸钾作解离剂解离。但检测发现反应停留在中间体5[褐色油状物，1H NMRδ： 3.44(s， 6H)， 7.66(s， 1H)， 9.53(s， 2H)；13C NMRδ： 44.5， 48.9， 111.4， 159.5， 188.7](Scheme 2)阶段，未得到目标化合物3。

Scheme2

为此，我们考察了碱对解离反应的影响，结果见表1。由表1可见，只有使用碱性更强的醇碱-醇溶液作解离试剂才能得到预期产物3，而且收率70%，纯度达97%。

综合碱的价格因素，我们选择价格相对低廉的甲醇钠作解离剂。

表 1 碱对解离反应的影响*Table 1 Effect of base on dissociation

*碱0.6 mol,其余反应条件同1.2(2)

以甲醇钠作解离剂，其余反应条件同1．2(2)，考察其用量对解离反应的影响，结果见表2。从表2可见，甲醇钠溶液的用量为3.0 eq时，效果较好，3的收率最高(71%)。

表 2 碱的用量对解离反应的影响*Table 2 Effect of base amount on dissociation

*甲醇钠作解离剂，其余反应条件同1．2(2)；以溴乙酸计算收率

3 结论

以溴乙酸为原料，经生成双鎓盐、成盐沉淀、醇碱解离、盐酸酸化反应合成了三甲酰基甲烷。该法较文献方法具有成本低、操作简便、沉淀试剂无腐蚀性、总收率高(60．85%)和纯度高(97%)等特点，有利于放量生产。

[1] Zoppellaro G, Geies A, Enkelmann E,etal. 2,6-Bis(pyrazolyl)pyridine functionalised with two nitronylnitroxide and iminonitroxide radical[J].Eur J Org Chem,2004,15:2367-2374.

[2] Catala L, Amabilino B D, Veciana J,etal. Polymorphs of a pyrazole nitronyl nitroxide and its complexes withmetal(II) hexafluoroacetylacetonates[J].J Mater Chem,2006,16:2736-2745.

[3] Peng X J, Yang Z G, Wang J Y,etal. Fluorescence ratiometry and fluorescence lifetime imaging:Using a single molecular sensor for dual mode imaging of cellular viscosity[J].J Am Chem Soc,2011,(133):6626-6635.

[4] Arnold Z, Holy A. Synthetic reactions of dimethylfor mamide.XIII.b-Bromoacrylaldehydes coll[J].Czech Chem Commun,1961,26:3051.

[5] Arnold Z, Buděínsk． 2,6,9-Trioxabicyclo[3.3.1]nona-3,7-diene-4,8-dicarbaldehyde,a dissymmetric propeller-like molecule.The structure and chirality proof[J].J Org Chem,1988,53:5352-5353．

[6] Keshavarz-K M, Cox S D, Jr F Wudl，etal． An improved isolation of triformylmethane(TFM):Properties and preparation of some derivatives[J].Synthesis,1988,8:641-644.