儿童恶性肿瘤化疗后相关死亡原因分析

毛彦娜，刘 炜，李彦格，宋丽丽，周建文，管玉洁

(郑州市儿童医院血液肿瘤科 河南郑州 450052)

恶性肿瘤目前仍是导致儿童死亡的主要原因，最常见的儿童恶性肿瘤为白血病、淋巴瘤、神经母细胞瘤、脑瘤及软组织肿瘤等，随着肿瘤化疗方案的不断优化，目前5 a无事件生存率(evant free survival，EFS)已得到显著提高，但仍有很多患儿因化疗后各种并发症死亡。为进一步降低儿童恶性肿瘤的死亡率、提高生存率，现对血液肿瘤科恶性肿瘤患儿化疗后死亡原因进行分析与总结。

1 对象与方法

1.1 对象 2002年2月至2011年5月在郑州市儿童医院血液肿瘤科明确诊断为恶性肿瘤并住院治疗的患儿共995例，化疗后死亡共82例，男58例，女孩24例，年龄为8个月～12岁，中位年龄7岁，院外死亡者不纳入统计。

1.2 诊断分类 所有诊断明确的病例均通过骨髓形态及细胞化学染色、骨髓免疫学分型及组织活检病理学诊断。82例死亡病例中急性淋巴细胞白血病占38例、急性髓系白血病16例、噬血细胞综合症13例、神经母细胞瘤8例、非霍奇金淋巴瘤3例、横纹肌肉瘤2例、肾母细胞瘤2例。

1.3 统计学方法 采用SPSS 13.0软件进行统计学分析，样本率间比较用χ2检验;计量资料的均数采用t检验。

2 结果

2.1 骨髓抑制期内合并感染死亡率居死亡原因之首 82例死亡病人中，临床符合感染死亡病人58例(明确病原学检查的26例)，原发病相关死亡的16例(化疗后复发的10例，化疗后原发病未缓解或进展6例)，单纯化疗中出血的4例，肿瘤溶解综合征2例，应用左旋门冬酰胺酶后引起急性坏死性胰腺炎的2例。

2.2 合并症相关死亡分析 感染相关死亡是最主要的致死原因，就感染的可能影响因素分析见表1。

表1 不同影响因素感染相关死亡病例分析［n，(%)］

2.2.1 感染与原发病的种类:82例明确诊断的恶性肿瘤死亡患儿中根据疾病种类的不同，感染相关死亡发生率为:淋巴造血系统恶性肿瘤占80%、非淋巴造血系统恶性肿瘤占59%，差异有统计学意义(χ2=18.523，P=0.000)。

2.2.2 感染与白细胞计数:对82例死亡患儿的外周学白细胞计数进行统计分析回示，白细胞计数＜1.0×109/L的42例患儿中合并感染死亡的36例(86%)，白细胞≥1.0×109/L的40例患儿中合并感染死亡的22例(55%)，两组间比较差异有统计学意义(χ2=20.475，P=0.000)。

2.2.3 感染与治疗阶段:本组82例死亡患儿中12例死于化疗前，但无感染相关死亡，诱导缓解治疗阶段死亡的占39例(87%)，缓解后化疗感染死亡相关的占19例(76%)，两组间比较有统计学意义(χ2=14.415，P=0.001)。

2.2.4 感染病原菌:58例感染相关死亡的患儿中明确病原菌的有26例，各种不同的病原菌发生感染32例次，革兰氏阴性菌发生例次最多16例次，其中大肠埃希菌占6例次，肺炎克雷伯菌4例次，铜绿假单胞菌2例次;革兰氏阳性球菌感染6例次，主要包括金黄色葡萄球菌3例次，粪肠球菌及草绿色链球菌各1例次;真菌感染10例次，曲霉菌及念珠菌各5例次。主要感染部位为肺部感染，其次为菌血症及肠道感染。

3 讨论

过去几十年中化疗经历了由单一化疗药物治疗到多药联合化疗的演变使得恶性肿瘤的预后有了不同程度的提高，但恶性肿瘤特别是白血病及淋巴瘤化疗后感染仍然是肿瘤病人治疗相关死亡的主要原因［1］，部分病人感染原及感染部位明确，使抗感染治疗有的放矢，预后及治疗费用均易于估计。但有相当大一部分病人为粒细胞低下伴发热，感染原及感染部位不明确，依赖于经验性治疗，当经验性治疗无效时，临床治疗变得较为困难，因此预防及控制感染仍是降低治疗相关性并发症死亡的重要措施。

本组资料中显示化疗后感染的主要病原菌为革兰氏阴性杆菌，感染部位主要为肺部与国内报道相一致［2］，另外近年真菌感染呈上升趋势，其发病率仅次于革兰氏阴性杆菌，深部侵袭性曲霉菌在真菌感染中占首位，其临床表现常不典型、病死率高、诊断困难［3］。

患儿化疗后骨髓抑制期内严重的中性粒细胞减少时感染死亡发生率明显增加［4］与本组资料中显示白细胞计数＜1.0×109/L时感染死亡率明显高于白细胞≥1.0×109/L相一致。儿童恶性肿瘤患者化疗后引起严重细菌感染的发生率要高于成人可能与儿童体液免疫、细胞免疫系统发育不成熟有关［5］，尽管更高效的广谱抗生素不断的被大量应用于临床很大程度上降低了恶性肿瘤化疗后感染相关死亡率，但大量的临床资料及文献报道表明感染仍是威胁此类病人的主要死亡原因。根据2008年NCCN(National Comprehensive Cancer Net)指南关于恶性肿瘤化疗后粒细胞减少症一旦出现发热感染症状，在病原体或感染灶未明确时，1 h内立即静脉应用高效广谱抗生素经验性治疗，用药需兼顾到革兰氏阴性菌及革兰氏阳性菌［6］。如应用抗生素治疗抗菌素5 d无效，或粒细胞计数恢复正常后仍发热不退、C-反应蛋白持续升高时即应高度怀疑深部霉菌感染［7］，应加用抗真菌药物，2008年美国感染病协会IDSA曲霉病治疗临床实践指南中，伏立康唑被推荐作为侵袭性曲霉菌患者的首选治疗［8］。

在本研究中，不同恶性肿瘤类型其感染相关死亡率差异有统计学意义，淋巴系恶性肿瘤合并感染死亡率高于非淋巴系恶性肿瘤，造成此种原因的结果可能与淋巴系统恶性肿瘤损害淋巴细胞免疫系统从而减弱了机体对抗病原菌的功能有关。原发病相关死亡仅次于感染因素，主要包括化疗后复发的10例，化疗后原发病未缓解或进展4例，化疗前原发病死亡的2例主要与肿瘤细胞耐药、两次化疗间中性粒细胞减低持续时间长不能及时给与相应化疗方案及高强度化疗药物有关。研究82例死亡患儿中，死亡阶段主要发生于化疗的早期诱导缓解期治疗阶段，因而诱导缓解期应密切观察治疗相关合并症的发生，合并感染时应及时调整化疗方案如降低化疗药物剂量及化疗强度，在病原菌不明情况下治疗兼顾革兰氏阴性、阳性菌同时要联合抗真菌药物，早期、足量、足疗程应用。

本组死亡82例患儿均为院内恶性肿瘤患儿，不包括治疗期间因经济原因放弃治疗的院外死亡病例，因此本资料信息不能完全反应儿童恶性肿瘤化疗后相关死亡的精确构成比，有待更多的病例随访，以便深入研究。

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