新疆不同民族人群血清妊娠相关血浆蛋白A水平与冠心病的关联研究

余琴，黄莺，黄定，马依彤，刘静，刘芬，陈邦党，杨红

冠心病作为一种复杂多因素疾病，其传统危险因素如：年龄、性别、高血压、糖尿病、肥胖、吸烟、血脂紊乱等均已被人们所共识。研究证实冠心病与炎症机制相关[1-4]，这促使大家开始寻找炎症因子作为动脉粥样硬化斑块活动和心血管风险的标志物[5,6]。有研究认为血清妊娠相关血浆蛋白A（PAPP-A）水平与冠心病发生呈正相关，PAPP-A水平升高可能是冠心病发生发展的一个新的危险因素[7-11]。PAPP-A，起初用于预测临床早孕阶段的异常妊娠，特别用于唐氏综合征等先天性染色体异常的筛查。现在人们越来越多的关注于其在冠心病患者中的临床价值。流行病学调查显示，新疆维吾尔族（维族）冠心病患病率高，且血管病变重。由于民族、地域及生活习惯的差异，PAPP-A水平在维族冠心病患者人群中的表达情况，以及关于PAPP-A水平是否存在种族和民族间的差异目前还少见相关研究。为此本研究选取新疆维族、汉族人群为研究对象，探讨血清PAPP-A水平的民族差异性及与冠心病的相关性。

1 对象与方法

研究对象 选取2012-01至2012-04在我院心脏中心住院治疗并行冠状动脉（冠脉）造影检查的患者共405例。病例组272例，为冠脉造影检查确诊的冠心病患者，其中维族167例，汉族105例。入选标准：冠心病诊断参照美国心脏病协会的诊断标准：至少1支或以上主要冠脉直径狭窄≥50%，并结合病史、临床症状、心电图改变及实验室检查。对照组133例，为同期入院行冠脉造影检查结果阴性排除冠心病者，其中维族78例，汉族55例。入选标准：经详细询问病史及X线胸片、标准12导联心电图、血生化检查均未见异常，冠脉造影正常且无冠心病家族史者。两组排除标准：①肝肾功能不全;②严重的心力衰竭;③近一个月之内的外伤史或手术史;④肿瘤性疾病;⑤急性感染性疾病;⑥妊娠;⑦风湿性疾病。

研究方法 高血压及糖尿病诊断标准：高血压诊断参照中国高血压防治指南（2005年修订版）的诊断标准[12]，即3次非同日测量血压取其平均值，收缩压≥ 140 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa）和（或）舒张压≥90 mmHg和（或）已确诊高血压并治疗者为高血压患者。糖尿病诊断参照1999年世界卫生组织公布标准[13]：空腹血糖≥ 7.0 mmol/L 或＜ 7.0 mmol/L，但过去曾确诊为糖尿病且1个月内使用胰岛素或口服降糖药物治疗的为糖尿病患者。

吸烟及饮酒定义：吸烟定义为每天至少吸一支烟，连续吸烟至少一年以上；饮酒定义为平均每日饮白酒（酒精含量50%以上）100 ml，持续一年以上。戒酒或戒烟不足一年者定义为吸烟或饮酒。

一般资料的收集：病史及生活习惯等一般资料通过统一问卷调查方式获得，包括年龄、性别、民族、吸烟史、饮酒史、高血压病史、糖尿病史等。身高、体重由专门人员测量，体质指数（BMI）= 体重/身高2（kg/m2）。

冠脉造影检查[14]：标准Judkins法行选择性冠脉造影术，计算机定量分析系统分析冠脉狭窄程度。以正常冠脉管腔直径为100%计算，冠脉病变以左主干、左前降支、回旋支和右冠脉4支血管中至少1支血管病变狭窄程度≥50%为阳性。按照冠脉病变累及支数分为单支病变、双支病变和多支病变，累及左主干计作多支病变。

PAPP-A的测定：于行冠脉造影术前抽取静脉血，置高速离心机，4 000 r/min 离心 5 min，取血清保存于-80℃低温冰箱。采用酶联免疫双抗体夹心法（ELISA）测定血清PAPP-A浓度。

空腹血糖、血脂的测定：入院24 h内采集空腹12 h静脉血，包括空腹血糖（GLU）、总胆固醇（TC）、甘油三酯（TG）和高密度脂蛋白胆固醇（HDL-C）、低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）的检测由新疆医科大学第一附属医院检验中心统一测定。空腹血糖、血脂水平的测定采用时间-终点滴定法（试剂由美国贝克曼公司提供，机器为贝克曼LX20全自动生化分析仪）。

统计学处理：数据处理利用SPSS13.0软件包完成，连续性资料用均数±标准差表示，主要检测指标均进行正态性检验, 对于偏态分布的资料经对数转换达到近似正态分布，两组资料比较采用t检验和χ2检验；多样本均数比较采用ANOVA分析；综合评价血清PAPP-A及血糖、血脂等其他因素，与冠心病相关性采用多因素Logistic回归分析；以P＜0.05认为差异具有统计学意义。

2 结果

两组一般资料比较：病例组年龄、BMI、吸烟者及合并高血压、糖尿病的比例高于对照组，差异有统计学意义（P均＜0.05），病例组空腹血糖(GLU)水平高于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05）；病例组高密度脂蛋白胆固醇低于对照组（P=0.03）；病例组男性多于女性，病例组与对照组比男女比例差异有统计学意义（P=0.01）。其余各项差异均未见统计学意义（P＞0.05）。表 1

表1 两组一般资料比较（±s）

表1 两组一般资料比较（±s）

注：BMI：体质指数 GLU：空腹血糖 TG：甘油三酯 TC：总胆固醇HDL-C：高密度脂蛋白胆固醇 LDL-C：低密度脂蛋白胆固醇

对照组（n=133） 病例组（n=272） P值男/女（例/例） 63/70 207/65 0.01年龄(岁) 51.67±10.73 58.9±11.61 0.05吸烟者[例(%)] 24(30.80) 86(51.50) 0.01饮酒者[例(%)] 19(24.40) 43(25.70) 0.46糖尿病[例(%)] 10(12.80) 38(22.75) 0.02高血压[例(%)] 19(24.40) 90(53.90) 0.01 BMI(kg/m2) 25.08±4.03 27.19±4.87 0.01 GLU(mmol/L) 5.21±1.14 6.25±2.75 0.002 TG(mmol/L) 1.85±1.55 1.87±1.37 0.94 TC(mmol/L) 4.19±1.08 3.94±1.06 0.11 HDL-C(mmol/L) 1.07±0.41 0.92±0.53 0.03 LDL-C(mmol/L) 2.54±0.74 2.36±0.96 0.15

两组血清PAPP-A浓度比较 ：病例组维族患者PAPP-A 浓度为（6.62±4.17） mIU/L ，高于对照组维族人群（3.79±2.14） mIU/L（P=0.001）；病例组汉族患者PAPP-A浓度为（6.31±3.92）mIU/L ，高于对照组汉族人群（4.70±2.20）mIU/L（P=0.001）。对照组内维族、汉族人群及病例组内维族、汉族患者血清PAPP-A水平差异均无统计学意义（P均＞0.05）。

病例组不同冠脉病变支数患者血清PAPP-A水平比较：病例组维族、汉族单支、双支和多支病变患者血清PAPP-A水平并未随着病变支数的增加而逐渐增加，不同病变支数两两比较差异均无统计学意义（P均＞0.05）。表2

表2 病例组中维族和汉族不同冠脉病变支数患者血清妊娠相关血浆蛋白A水平比较（±s）

表2 病例组中维族和汉族不同冠脉病变支数患者血清妊娠相关血浆蛋白A水平比较（±s）

注： PAPP-A：妊娠相关血浆蛋白A

维族（n=167） 汉族（n=105）例数 PAPP-A (mIU/L) 例数 PAPP-A (mIU/L)单支病变 54 6.34±4.24 30 6.12±4.59双支病变 61 7.40±5.03 37 6.47±3.45多支病变 52 6.82±4.02 38 7.00±4.26

血清PAPP-A与冠心病关系的多因素Logistic回归分析： 将冠心病作为因变量，单因素分析有意义的年龄、BMI、吸烟、高血压、糖尿病、空腹血糖、高密度脂蛋白胆固醇、PAPP-A作为自变量，做多因素Logistic回归分析。逐个选入或剔除（前进法和后退法）不显著变量，在a取0.05的水平上，拟合主效应模型，由表3可以看出，PAPP-A是冠心病的独立危险因素（OR=1.630，95%CI=1.292～2.055，P=0.01）。

表3 多因素 Logistic 回归分析

3 讨论

PAPP-A是属于锌结合蛋白家族成员中的金属蛋白酶之一，具有蛋白酶水解活性[15]。起初认为PAPP-A仅存在于妊娠妇女血清中，后来发现人体血管平滑肌细胞、血管内皮细胞、单核细胞、成纤维细胞和细胞外基质中均有PAPP-A表达[16]。近来大量研究表明它是一种促进动脉粥样硬化斑块不稳定的炎性标志物，在动脉粥样硬化的过程中充当破坏因素。目前认为其增加冠心病发生危险的机制主要是通过血管内皮细胞、巨噬细胞增强血管内皮增殖及炎症反应，促进泡沫细胞形成、脂质池不断扩大等生物学效应和其作为金属蛋白酶直接消化降解细胞外基质[17-20]，破坏纤维帽结构，从而引起斑块破裂并触发血栓形成[21]。

目前认为血清PAPP-A有促进动脉粥样硬化斑块不稳定的作用，冠心病患者血清PAPP-A水平较正常升高[22]。本研究中维族、汉族病例组血清PAPP-A水平均显著高于对照组，差异具有统计学意义（P＜0.05）。以往关于PAPP-A表达是否存在种族和民族差异还少见相关报道，本研究中的维、汉冠心病患者血清PAPP-A水平无统计学意义（P＞0.05）。且维、汉病例组不同冠脉病变患者之间比较发现，血清PAPP-A水平并未随着病变支数的增加而增加，差异无统计学意义（P＞0.05），这与国内外相关研究结果一致[22-24]。出现这个结果，本研究认为是因为冠脉造影虽然可以很直接的观察到冠脉的狭窄情况，却不能直观的反映出粥样硬化斑块的稳定性如何。另一方面，从冠脉造影Jenkins评分的评分标准来看，Jenkins评分系统是侧重于冠脉病变的范围以及狭窄病变的严重程度[25]，而并未把粥样硬化斑块的稳定性计算在内，这就解释了为何PAPP-A水平与冠脉病变情况在统计学上不相关的原因。此外，以往有研究认为血清PAPP-A升高是冠心病的危险因素[7-11]。我们在校正了年龄、性别、吸烟、高血压、糖尿病等传统危险因素作用后也发现，血清PAPP-A水平与冠心病发生显著相关，高PAPP-A水平可能是冠心病的独立危险因素（OR=1.630，95% CI= 1.292～2.055；P=0.001）。

综上所述，血清PAPP-A水平与冠心病的发生呈显著正相关，血清PAPP-A水平升高可能是冠心病的危险因素，但和冠脉病变严重程度不相关，能否将血清PAPP-A水平作为衡量冠心病严重程度的一个临床辅助指标则还有待于进一步的研究和探讨。

[1] Blake GJ, Ridker PM.C-reactive protein and other inflammatory risk markers in acute coronary syndromes.Am Coll Cardiol， 2003, 41(4 Suppl S)：37S-42S.

[2] Trepels T, Zeiher AM, Fichtlscherer S.Acute coronary syndrome and inflammation. Biomarkers for diagnostics and risk stratification.Herz,2004,29：769-776.

[3] Pinon P, Kaski JC.Inflammation, atherosclerosis and cardiovascular disease risk： PAPP-A, Lp-PLA2 and cystatin C. New insights or redundant information.Rev Esp Cardiol, 2006,59：247-258.

[4] Biasillo G, Leo M, Della Bona R. et al. Inflammatory biomarkers and coronary heart disease： from bench to bedside and back.Intern Emerg Med,2010, 5：225-233.

[5] 李建军. 炎症标志物与急性冠脉综合症.中国循环杂志 ,2012,27：163-164.

[6] 毛节明,王广.动脉粥样硬化与炎症.中国循环杂志,2006,21：405-406.

[7] Liu ZY, Zhang JY, Sun TW, et al. Levels of pregnancy-associated plasma protein A in patients with coronary artery disease.Clin Invest Med, 2008,31：E85-89.

[8] Iversen KK, Teisner AS, Teisner B, et al. Pregnancy-associated plasma protein A, a potential marker for vulnerable plaque in patients with non-ST-segment elevation acute coronary syndrome.Clin Biochem,2009, 42：828-834.

[9] Heider P, Pfaffle N, Pelisek J, et al.Is serum pregnancy-associated plasma protein A really a potential marker of atherosclerotic carotid plaque stability.Eur J Vasc Endovasc Surg, 2010,39：668-675.

[10] You L, LI L，Zhang F，et al. A pilot study of the relationship between serem level of pregnancy-associated plasma protein A and the degree of acute coronary syndrome. Journal of International Medieal Research，2010,38：625-632.

[11] Khan NU, Khan FA, Khan DA, et al.Pregnancy-associated plasma protein A levels in individuals with and without coronary artery disease.J Coll Physicians Surg Pak,2011 ,21：450-454.

[12] 王文.《中国高血压防治指南》2005年修订版要点解读. 中国实用乡村医生杂志 , 2007, 14： 47-52.

[13] WHO. Diagnosis and classification of diabetes mellitus and its complications. Report of a WHO consultation. Part I： Diagnosis and classification of diabetes mellitus. Geneva： WHO, Diagnosis, 1999.

[14] 王磊 , 马依彤 , 杨毅宁 , 等 . 基质金属蛋白酶 -9 基因多态性与新疆维吾尔族急性冠脉综合征的相关性. 中华急诊医学杂志,2010,19： 1146-1150.

[15] Kristensen T,Oxvig C,Sand O,et al.Amino acid sequence of pregnancy-associated plasma protein-A derived from cloned Cdna.Biochemistry,1994,33：1592-1598.

[16] Overgaard MT,Oxvig C,Christiansen M,et al.Messenger ribonucleic acid levels of pregnancy-associated plasma protein A and the proform of eosinophil major basic protein：expression in human reproductive and nonreproductive tissues.Biol Reprod,1999,61：1083-1089.

[17] Reseh ZT，Chen BK，Bale LK，et al. Pregnancy-associated plasma protein A gene expression as a target of inflammatory cytokines.Endocr inolog,2004,145：1124-1129.

[18] Conover CA,Harrington SC,Bale LK,et al. Differential regulation of pregnancy- associated plasma protein A in human coronary artery endothelial cells and smooth muscle cells.Growth Horm IGF Res,2008,18：213-220.

[19] Delafontaine P,Song HY,Li Y,et al. Expression,regulation,and function of IGF-l,IFG-1R,and IGF-1 binding proteins in blood vessels.Arterioscler Thromb Vasc Biol,2004,24：435-444.

[20] 高翔宇，严松彪.PAPP-A在急性冠脉综合征中的研究进展.心脏杂志，2007，19：617-619.

[21] Liu JL，Zhang H，Xie XJ，et al.Changes of pregnancy-associated plasma protein A in patients with acute coronary syndrome.Chinese Medical Journal，2005，118：1827-1829.

[22] Bayes-Genis A，Conover CA，Overgaard MT，et al. Pregnancyassociated plasma protein A as a mark of acut ceoronary syndromes.N Engl J Med，2001，345：1022-1029.

[23] Schulz O, Reinicke M, Kramer J, et al. Pregnancy-associated plasma protein A values in patients with stable cardiovascular disease： Use of a new monoclonal antibody-based assay. Clin Chim Acta,2011, 412：880-886.

[24] 王月海,蔡运昌,杨天和,等.急性冠状动脉综合征患者妊娠相关血浆蛋白A 的变化.临床心血管病杂志,2009,25：817-820.

[25] Jenkins PJ,Harper RW,Nestel PJ.Severity of coronary atherosclerosis related to lipoprotein concentration.British Medical,1978,2：388-391.