不同类型肺动脉高压患者临床特征和血流动力学的比较分析*

陈果，何建国，柳志红，顾晴，倪新海，熊长明

不同类型肺动脉高压患者临床特征和血流动力学的比较分析*

陈果，何建国，柳志红，顾晴，倪新海，熊长明

目的：比较不同类型肺动脉高压患者的人口学特征、临床特征以及血流动力学方面的差异。

方法：选取2007-05 至2010-10由我院牵头的全国31家三级甲等医院经右心导管检查、符合美国心脏学院基金会/美国心脏学会颁布的肺动脉高压专家共识确诊标准的、4种不同类型的成人肺动脉高压患者551例，女性386例（70.1%），其中特发性肺动脉高压150例（IPAH组）、先天性心脏病相关肺动脉高压273例（CHD-PAH组 )、结缔组织病相关肺动脉高压64 例(CTD-PAH组)和慢性血栓栓塞性肺动脉高压64例（CTEPH组），收集并比较分析不同类型肺动脉高压患者的人口学、功能分级和血流动力学指标的差异。

结果：551例患者中CHD-PAH组患者病例数最多（273例，49.5%）； CHD-PAH组年龄最小，体质指数最低，而CTEPH组则年龄大。CTD-PAH组的女男比例最高。551例患者以乏力（76.4%）和呼吸困难（72.2%）为最常见的症状；CTD-PAH组的患者6分钟步行距离（6 MWD）最短，CHD-PAH组的患者6 MWD最长。CHD-PAH组的患者世界卫生组织肺动脉高压功能分级（WHO-FC）以Ⅱ级患者最多。CHD-PAH组患者肺动脉平均压和肺血管阻力均显著高于其它3组的患者，差异有统计学意义（P ＜0.01）。

结论：CTD-PAH好发于中青年女性，多数IPAH患者确诊时病情较重，就诊较晚；CHD-PAH最常见，其肺动脉压力和肺血管阻力最高，而WHO-FC和运动耐量较好，提示先天性心脏病相关性肺动脉高压患者心功能与肺动脉压力和肺血管阻力并不一致。

肺动脉高压；人口学； 临床特征；血流动力学

(Chinese Circulation Journal, 2013,28:300.)

肺动脉高压是由各种原因引起的肺血管床结构和（或）功能改变，导致以肺血管阻力进行性升高为特点的临床综合征，最终致使右心衰竭，甚至死亡，病情进展快，预后差，死亡率高[1-3]。我国肺动脉高压并不少见，已成为严重危害我国人们健康和增加医疗负担的重要疾病。本文比较不同类型肺动脉高压患者的人口学、临床特征以及血流动力学特征差异，旨在加深对我国肺动脉高压的认识。

1 对象与方法

研究对象：选取2007-05至2010-10由我院牵头的全国31家三级甲等医院参加的国家“十二五”科技支撑计划项目“提高肺动脉高压诊治水平的研究”的患者。入选标准：① 患者年龄18～75岁；② 6分钟步行距离（6 MWD）≥100 m且＜500 m；③经右心导管确诊，符合美国心脏学院基金会/美国心脏学会颁布的肺动脉高压专家共识确诊的特发性肺动脉高压（IPAH）、结缔组织病相关性肺动脉高压（CTD-PAH）、无手术/介入治疗适应证或者手术/介入治疗术后至少5年的先天性心脏病（先心病）导致的肺动脉高压（CHD-PAH）以及慢性血栓栓塞性肺动脉高压（CTEPH）患者[4]。排除标准：① 合并严重阻塞性肺部疾病，即第1秒用力呼气容积/用力肺活量（FEV1/FVC）＜0.5；肺总量（TCL）＜正常预计值的60 %；② 急性或慢性器质性疾病（呼吸困难除外）导致患者不能完成研究中所要求的必须坚持项目，尤其是不能完成6 MWD者；③ 有精神疾病、药物成瘾史或其他疾病者；④患者不能签署知情同意书；⑤不能配合研究的患者； ⑥ 曾接受前列环素类药物、内皮素受体拮抗剂、L-精氨酸、西地那非治疗（治疗结束至试验开始时间＜3个月）或正接受上述药物治疗者。共入选患者551例，男性165例（29.9%），女性386例（70.1%），平均年龄为（35.0±13.0）岁（18～75岁）。该研究获得阜外心血管病医院伦理委员会的批准，患者均签署知情同意书。

方法： 551例患者分为4组：IPAH 组（n=150）、CHD-PAH 组 (n=273）、CTD-PAH 组 (n=64)和 CTEPH 组(n=64）。收集并比较4组不同类型肺动脉高压患者的基线资料：① 人口学特征：年龄、女男比例、身高、体重；②临床特征：常见症状、6 MWD[5]、Borg呼吸困难评分（ 1～10分）、世界卫生组织肺动脉高压功能分级(WHO-FC，I～ Ⅳ级)；③血流动力学指标：右心房平均压、肺毛细血管楔压、肺动脉平均压、心脏指数（CI，Fick法）、肺血管阻力[6]、混合静脉血氧饱和度；④ 质量控制管理：在专家指导委员会及质控委员会指导下建立操作手册及病例报告表；制定上述检查项目的操作规范；培训各中心研究人员；协作中心专人审核研究资料，监查员定期到协作单位走访监查；由临床流行病学与统计学专家负责数据管理与分析。

统计学方法：所有数据分析应用SPSS18.0统计分析软件进行分析。计量资料用±s表示，计数资料以个数（百分数）表示。服从正态分布数据的组间比较用单因素方差分析检验，分类资料的组间比较应用卡方（χ2）检验。以P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

四组不同类型肺动脉高压患者的人口学特征：551患者 IPAH 组150例（27.2%）、CHD-PAH 组273例（49.5%）、CTD-PAH 组64例（11.6%）和CTEPH 组64例（11.6%）。CHD-PAH组患者年龄最小，CTEPH组患者年龄最大； IPAH组、CTD-PAH组 、CTEPH组较CHD-PAH组的年龄大，CTD-PAH组、CTEPH组较IPAH组年龄大，CHD-PAH较IPAH组小； CTD-PAH组比IPAH组、CHD-PAH组和CTEPH组的女男之比均增大；IPAH组、CTD-PAH组和CTEPH组比CHDPAH组的体质指数均高，CHD-PAH组患者体质指数最低， CTEPH组患者的体质指数最高， CTEPH组较IPAH组体质指数高；上述比较差异均有统计学意义（P＜0.01）。

四组不同类型肺动脉高压患者的临床特征：常见临床症状：551例患者中421例(76.4%)为乏力，398例(72.2%)为呼吸困难。CTEPH组的胸痛(20例,31.3%)和晕厥(20例,31.3%)的比例较IPAH组（20例,13.3%；29例,19.3%)、 CHD-PAH组(28例,10.3%； 17例,6.2%)和 CTD-PAH组（13例,20.3%；11例,17.2%）均高；CHDPAH组发生紫绀的比例(154例, 56.4%)较IPAH组（47例，31.3%）、CTD-PAH组（25例，39.1%）和CTEPH组（18例，28.1%）均高,差异均有统计学意义（P ＜0. 01）。CTDPAH患者6MWD最短[（313±104）m]， CHD-PAH 患者6MWD最长[（374±74）m]。IPAH组、CTD-PAH组和CTEPH组比CHD-PAH组的6MWD短、Borg呼吸困难评分均高，差异均有统计学意义（P ＜0.01）。551例4组不同类型肺动脉高压患者WHO-FC的分级情况：I级 2 例 (0.4 %),Ⅱ级322例（58.4%）、Ⅲ级213例（38.7%）, Ⅳ级14例（2.5%），IPAH组、CTD-PAH组和CTEPH组比CHD-PAH组患者的WHO-FCⅡ级比例均减少，差异有统计学意义（P ＜0.01）。表1

四组不同类型肺动脉高压患者血流动力学指标：IPAH组、CTD-PAH组比CHD-PAH组的右心房平均压高（P＜0.05）；IPAH组、CTD-PAH组和CTEPH组与CHD-PAH组比较肺动脉平均压 、心脏指数 、肺血管阻力 和混合静脉血氧饱和度均低，差异均有统计学意义（P ＜0.01）。CTD-PAH组患者心脏指数最低；CTEPH组比IPAH组肺血管阻力低，差异均有统计学意义（P＜0.01）。表1

表1 四组不同类型肺动脉高压患者人口学特征、临床特征及血流动力学指标的比较（±s）

表1 四组不同类型肺动脉高压患者人口学特征、临床特征及血流动力学指标的比较（±s）

注：与CHD-PAH患者比较*P＜0.01；与IPAH组比较△P＜0.01；与CTEPH组比较#P＜0.05。 IPAH：特发性肺动脉高压； CHD-PAH：先天性心脏病相关性肺动脉高压； CTD-PAH：结缔组织病相关性肺动脉高压； CTEPH：慢性血栓栓塞性肺动脉高压； WHO-FC：世界卫生组织肺动脉高压功能分级。 1 mmHg=0.133 kPa。 -：无

IPAH组（n =150） CHD-PAH组(n =273) CTD-PAH组(n =64) CTEPH组(n =64)人口学特征：年龄（岁） 36.3±13.1* 29.8±9.5△ 41.8±11.0*△ 49.6±10.7*△女男比例（n:n） 2.0:1 2.5:1 20.3:1*△# 0.9:1体质指数 (kg/m2） 21.26±3.45* 19.57±3.08 21.40±3.19* 24.00±3.19*△临床特征六分钟步行距离（m） 337±101* 374±74 313±104* 333±97*Borg呼吸困难评分 3.0（2.0, 4.0）* 2.0（2.0, 3.0） 3.0（2.0,5.0）* 3.0（2.0,5.0）*WHO-FC[例 (%)]- - - -Ⅰ级 2(1.3 ) 0 0 0 II级 69 (46.0)* 187 (68.5) 34(53.1)* 32 (50.0)*III 级 72 (48.0) 82 (30.0) 30 (46.9) 29 (45.3)IV 级 7 (4.7) 4 (1.5) 0 3 (4.7)血流动力学指标右心房平均压（mmHg） 10.0±6.4* 8.5±5.7 10.7±6.1* 9.8±6.5肺毛细血管楔压(mmHg) 9.4±4.3 10.2±4.0 8.0±4.5 10.2±3.3肺动脉平均压(mmHg) 61.1±16.0* 77.1±18.8 52.3±11.7* 52.8±13.0*心脏指数（L/(min·m2）) 2.3±0.8* 3.0±1.3 2.2±0.8* 2.3±0.9*肺血管阻力 (dyn·sec·cm-5 ) 1484±699* 1599±869 1322±585* 1243±644*△混合静脉血氧饱和度(%) 64.8±9.2* 67.7±8.2 63.2±12.4* 63.0±8.1*

3 讨论

肺动脉高压根据其发病原因分为多种类型，尽管IPAH发病率很低，但我国先心病、结缔组织病以及血栓性疾病所并发的肺动脉高压并非少见，不同类型肺动脉高压的人口学、临床特征以及血流动力学各有其特点。本研究以CHD-PAH最为常见，其次为IPAH、CTD-PAH和CTEPH患者，与目前国外登记注册研究报道结果并不一致。法国登记注册研究中报道IPAH（39.2%）最常见，其次为CTD-PAH（15.3%）和CHD-PAH（11.3%）[7]；REVEAL研究报道动脉型肺动脉高压（PAH）中，IPAH占46.2%，其次是CTD-PAH 25.3%，CHD-PAH 10.0%[8]；美国1982～2006年的一项研究显示动脉型肺动脉高压中IPAH占48%，CTDPAH占30%，CHD-PAH占11%[9]。尽管本研究并非登记注册研究，但仍然表明先心病所导致的肺动脉高压可能是我国最为常见的肺动脉高压类型，这可能是由于我国部分地区经济和医疗条件较落后，使得相当一部分先心病患儿得不到及时发现和手术治疗，而逐渐发展为严重的肺动脉高压。

肺动脉高压可以发生于任何年龄段，本研究患者中IPAH组、CHD-PAH组、CTD-PAH组平均年龄分别是（36.3±13.1）岁、（29.8±9.5）岁和（41.8±11.0）岁，表明我国动脉型肺动脉高压仍然好发于中青年，与上世纪80年代美国国立卫生研究院（NIH）特发性肺动脉高压登记在册研究相似[10]；但近年来国外报道动脉型肺动脉高压发病年龄增大，如法国登记注册研究肺动脉高压发病年龄为（50 ±15）岁[7]，REVEAL研究中IPAH发病年龄为(50±14)岁[8]；均高于本组患者。这除了疾病本身在不同种族、地区的变化外，可能与国外医疗条件等较优越，患者的健康状况较好，延缓了发病症状出现的时间有关。本组患者中IPAH患者年龄小于CTD-PAH患者，与Campo等[11]的研究结果一致；CHDPAH组患者年龄最小，这与Peacock等[12]的研究结果一致，也较符合CHD的病理生理发展过程。而CTEPH发病年龄偏大，这与老年人发生静脉血栓风险增加有关。

IPAH好发于女性患者，其原因尚不清楚，可能与女性患者激素水平有关[13]；CTD-PAH女性患者居多，则是由于临床上结缔组织病好发于生育期女性；CHDPAH患者亦以女性居多，Keith等[14]曾报道过不同类型先心病的发病率存在性别差异：继发孔型房间隔缺损、动脉导管未闭、单心房、三尖瓣脱垂以女性多见；而大动脉转位、主动脉瓣狭窄等疾病则以男性多发。Somerville[15]的一项研究表明先心病患者发生肺动脉高压的风险女性大于男性，可能与女性患者性激素、怀孕和社会心理因素造成女性患者病情更加严重有关。本研究中CTEPH女男比为0.9:1，发病并无性别差。

所有患者临床症状以乏力和呼吸困难为主，CTEPH患者胸痛和晕厥较其他三类患者常见，其原因可能与急性肺栓塞患者胸痛和晕厥发生率较高有关，这部分患者中少部分演变为CTEPH。CHD-PAH紫绀更常见，这与先心病合并重度肺动脉高压常出现右向左分流有关。

运动耐量是反映肺动脉高压病情严重程度和预后的重要指标[16]。IPAH患者多为WHO肺动脉高压功能分级Ⅲ级，表明多数IPAH患者确诊时病情较重，就诊较晚。CTD-PAH患者6 MWD最短，Borg呼吸困难评分最高，运动耐量和心功能较差，表明结缔组织病一旦并发肺动脉高压，其病情甚至比IPAH更差[17，18]。与其他3种类型肺动脉高压比较，CHD-PAH组患者肺动脉平均压和肺血管阻力最高，而6 MWD、心输出量和心脏指数则较少，且WHO-CF以Ⅱ级居多，其原因主要与下列因素有关：①当先心病合并重度肺动脉高压时存在右向左分流，尽管血氧饱和度降低了，但缓解肺动脉压力，增加了左心输出量；②先心病患者在肺动脉高压形成过程中右心逐渐对肺动脉压力产生了适应，使得先心病患者即使合并重度肺动脉高压，但右心功能仍然较好。提示先心病相关肺动脉高压患者心功能状态和运动耐量与肺动脉压力和肺血管阻力并不一致。

本研究所有患者分别参加阿托伐他汀治疗肺动脉高压、西地那非治疗肺动脉高压和吸入伊洛前列素治疗肺动脉高压的3个开放性多中心临床药物试验研究，尽管三者入选标准相同，其临床特点与连续性的临床病例的总体情况之间可能存在差异，使本研究结果具有一定的局限。患者入选时要求6 MWD≥100 m且＜500 m，因此WHO肺动脉高压功能为Ⅱ、Ⅲ级的患者居多，可能导致研究结果偏好。

[1]Task Force for Diagnosis and Treatment of Pulmonary Hypertension of European Society of Cardiology (ESC), European Respiratory Society(ERS) , International Society of Heart and Lung Transplantation(ISHLT), et al. Guidelines for the diagnosis and treatment of pulmonary hypertension . Eur Respir J, 2009, 34: 1219-1263.

[2]McLaughlin VV, Archer SL, Badesch DB, et al. ACCF/AHA 2009 expert consensus document on pulmonary hypertension a report of the American College of Cardiology Foundation Task Force on Expert Consensus Documents and the American Heart Association developed in collaboration with the American College of Chest Physicians;American Thoracic Society, Inc.; and the Pulmonary Hypertension Association. J Am Coll Cardiol, 2009, 53:1573-1619.

[3]何建国，郭英华.规范肺动脉高压的诊断与治疗.中国循环杂志,2007,22: 73-74.

[4]McGoon M, Gutterman D, Steen V, et al. Screening, early detection,and diagnosis of pulmonary arterial hypertension: ACCP evidencebased clinical practice guidelines . Chest, 2004, 126: 14S-34S.

[5]ATS Committee on Proficiency Standards for Clinical Pulmonary Function Laboratories. ATS statement: guidelines for the six-minute walk test. Am J Respir Crit Care Med, 2002, 166:111-117.

[6]Berger RM, Beghetti M, Galiè N, et al. Atrial septal defects versus ventricular septal defects in BREATHE-5, a placebo-controlled study of pulmonary arterial hypertension related to Eisenmenger's syndrome:a subgroup analysis . Int J Cardiol, 2010, 144:373-378.

[7]Humbert M, Sitbon O, Chaouat A, et al. Pulmonary arterial hypertension in France results from a national registry. Am J Respir Crit Care Med, 2006, 173:1023-1030.

[8]Badesch DB, Raskob GE, Elliott CG, et al. Pulmonary arterial hypertension: baseline characteristics from the REVEAL Registry.Chest, 2010, 137:376-387.

[9]Henappan T , Shah SJ , Rich S , et al . A USA-based registry for pulmonary arterial hypertension: 1982-2006 . Eur Respir J, 2007， 30:1103-1110.

[10]Rich S, Dantzker DR, Ayres SM, et al. Primary pulmonary hypertension. A national prospective study . Ann Intern Med ,1987，107: 216-223.

[11]Campo A, Mathai SC, Le Pavec J, et al. Outcomes of hospitalization for right heart failure in pulmonary arterial hypertension . Eur Respir J,2011，38:359-367.

[12]Peacock AJ, Murphy NF, McMurray JJ, et al. An epidemiological study of pulmonary arterial Hypertension . Eur Respir J ,2007，30: 104-109.

[13]Tofovic SP. Estrogens and development of pulmonary hypertension interaction of estradiol metabolism and pulmonary vascular disease. J Cardiovasc Pharmacol, 2010,56:696-708.

[14]Keith JD, Rowe RD, Vlad P. Heart disease in infancy andchildhood.New York: MacMillan Publishing Company Inc,1958 and 1966.

[15]Somerville J. The Denolin Lecture: The woman with congenital heart disease . Eur Heart J, 1998, 19: 1766-1775.

[16]Wensel R, Opitz CF, Anker SD, et al. Assessment of survival in patients with primary pulmonary hypertension: importance of cardiopulmonary exercise testing . Circulation, 2002, 106:319-324.

[17]Degano B, Sitbon O, Savale L, et al. Characterization of pulmonary arterial hypertension patients walking more than 450 m in 6 min at diagnosis .Chest, 2010, 137: 1297-1303.

[18]朱锋,董琳,熊长明.读2009欧洲心脏病学会肺动脉高压诊断和治疗指南解析肺动脉高压新分类. 中国循环杂志，2010，25：74-75.

A Comparative Analysis of Basic Clinical Features in Patients With Different Types of Pulmonary Hypertension

CHEN Guo, HE Jian-guo, LIU Zhi-hong, GU Qing, NI Xin-hai, XIONG Chang-ming.
State Key Laboratory of Cardiovascular Disease, Cardiovascular Institute and Fu Wai Hospital,CAMS and PUMC, Beijing (100037), China

Objective: To analyze the demography, clinical features and hemodynamics in patients with different types of pulmonary arterial hypertension (PAH).

Methods: We retrospectively studied 551 PAH patients who were treated at 31 medical centers in China from May 2007 to October 2010. The diagnosis was confirmed by right heart catheterization, and 386 (70.1%) patients with female gender.According to the standard of American Heart Association, there were 4 types of PAH including idiopathic PAH (IPAH group),n=150, PAH associated with congenital heart disease (CHD-PAH group), n=273, PAH associated with connective tissue disease (CTD-PAH group), n=64, and chronic thromboembolic PAH (CTEPH) , n=64. The demography, WHO functional classification (WHO-FC) and hemodynamics were collected and compared among different PAH groups.

Results: CHD-PAH group had the largest number of patients (273/551, 49.5%), with the youngest age and lowest BMI.While CTEPH group was opposite from CHD-PAH group in age and BMI, it had the highest ratio of female/male gender.Overall, fatigue (76.4%) and breathlessness (72.2%) were the most common symptoms in PAH patients. CTD-PAH group had the shortest 6 minutes walking distance (6MWD), and CHD-PAH group had the longest 6MWD. There were more patients with WHO-FC II in CHD-PAH group, and the mean pulmonary arterial pressure (mPAP), pulmonary vascular resistance (PVR) in CHD-PAH group was obviously higher than those in the other 3 groups, P＜0.01 respectively.

Conclusion: With confirmed diagnosis, more IPAH patients were already at the severe condition. CHD-PAH was the most common type and it more happened in young and middle aged female gender, it had the highest mPAP and PVP, while rather good WHO-FC, which implies that the cardiac function may not be parallel to mPAP and PVR in those patients.

Pulmonary hypertension; Demography; Clinical features; Hemodynamics

国家“十二五”科技支撑计划资助项目（2011BAL11B15）

100037 北京市，北京协和医学院 中国医学科学院 阜外心血管病医院 心血管疾病国家重点实验室 肺血管病诊治中心

陈果 硕士研究生 主要从事肺血管疾病研究 Email:chenguo021@126.com 通讯作者：熊长明 Email:xiongcm2000@163.com何建国 Email: hejianguofw@gmail.com

R541

A

1000-3614（2013）04-0300-04

10.3969/j.issn.1000-3614.2013.04.018

Co-Corresponding Authors: XIONG Chang-ming, Email: xiongcm2000@163.com and HE Jian-guo, Email: hejianguofw@gmail.com

2012-12-05)

(助理编辑:曹洪红)