骨代谢标记物在实体瘤骨转移诊治中的临床意义

张作艳 关泉林 赵 达

恶性肿瘤骨转移发生率较高，在某些肿瘤中高达60%，30% ～40%晚期肺癌患者发生骨转移［1］。骨转移的早期发现可明显降低骨相关事件的发生，提高患者的生活质量，延长生存。近年来，骨代谢标记物因取材方便、反应敏感而在恶性肿瘤骨转移方面的研究备受关注。Ⅰ型胶原交联氨基末端肽(amino-terminal telopeptide of typeⅠcollage，NTx)和骨源性碱性磷酸酶(bone-specific alkaline phosphatase，BALP)分别是骨吸收与骨形成的生化标记。本研究旨在探讨骨代谢标记物在实体瘤骨转移诊治中的临床意义。

1 材料与方法

1.1 一般资料

随机选取2011年6月～2012年6月在我院住院并经病理学或组织学确诊的恶性肿瘤骨转移患者500例，其中男性248例，女性252例;年龄35～65岁，中位年龄55岁;肺癌152例，乳腺癌86例，消化道癌138例，前列腺癌124例。除外重度恶液质状态的肿瘤患者及不能应用双膦酸盐骨保护治疗、伴有严重肝肾疾病的患者。

1.2 方法

于清晨抽取空腹静脉血并留取第2次尿液。入组患者均行全身骨扫描检查，且每6个月复查骨扫描1次。电话随访患者总生存情况。

BALP、uNTx检测使用上海丰翔生物公司的试剂盒，应用ELISA方法检测，同一尿标本进行尿肌酐校正(NTx/Cr)。uNTx/Cr参考值:成年男性＜63 nmol/L BCE/mmol/L Cr，成年人(女性绝经前)＜65 nmol/L BCE/mmol/L Cr。BALP参考值:成年男性≤73 IU/L，成年女性(女绝经前)≤44 IU/L。

入组患者均接受标准3周方案化疗;癌痛治疗;双磷酸盐骨保护治疗(本院以唑来膦酸4 mg为主)，每月1次，连续1年。

1.3 统计学方法

采用SPSS19.0进行统计学分析。治疗前BALP、uNTX浓度与骨转移负荷的关系采取独立样本T检验，与疼痛NRS评分的相关性采用方差分析。治疗前后BALP、uNTX浓度的比较应用随机配对样本T检验。BALP、uNTX与骨相关事件的相关性采用卡方检验。采用Kaplan-Meier法(Log-rank检验)分析BALP、uNTX浓度对患者骨转移预后的影响。多因素Logistic回归分析，P＜0.05有统计学意义。

2 结果

2.1 治疗前BALP、uNTX水平

在500例骨转移患者中治疗前尿NTx值(15.22～305.55)nmol/L BCE/mmol/L Cr，尿 NTx 值平均值(152.22 ±58.6)nmol/L BCE/mmol/L Cr。治疗前血清 BALP 值(52.56 ～268.05)IU/L，平均值(115.62 ±43.35)IU/L。两者的平均值显著高于正常值。

2.2 骨转移与骨癌痛情况

入组的骨转移患者中，患者原发病不同，发生骨转移时间不尽相同，临床统计发现肺癌、乳腺癌、前列腺癌发生骨转移较多见，发生骨转移时间分别为:(8.27±3.07)、(6.87 ±3.28)、(5.92 ±3.11)个月;平均骨转移时间为12个月左右，其中以肋骨、椎体转移多见。379例骨转移患者中并发疼痛，对癌痛患者依据患者主诉进行疼痛评分(NRS评分)，分为轻(NRS 1～3)、中(NRS 4～6)、重(NRS 7～10)3组。所有患者行全身骨扫描(ECT)及胸部+全腹部CT，见表1。

表1 入组患者的骨癌痛分级及骨转移特点

2.3 治疗前BALP、uNTX水平与骨转移负荷、骨癌痛的关系

由表1可见，BALP、uNTX水平与骨转移负荷有关，但与骨癌痛程度无关。

2.4 治疗后uNTX、BALP水平的变化敏感性与影像学检查结果的关系

患者经标准方案治疗2个周期后进行全面复查，实验室检查示385例(77.0%)患者尿NTx、BALP可见不同程度下降。并对385例骨转移患者进行影像学检查(包括胸腹CT检查)，结果显示:195例(36.8%)骨转移患者获益(疗效评价为稳定+部分缓解)，其中7例肺癌与1例乳腺癌患者原发病灶缩小达部分缓解，187例骨转移患者为稳定。可见在预测病情变化方面骨代谢标记物显示出的优越性(P＜0.002)。

2.5 骨代谢标记物水平与骨转移负荷对患者生存的影响

500例患者中，23例患者死亡，多因素Logistic回归分析显示骨转移数目、骨代谢标记物水平是影响患者近期疗效(疗效评价主要依据病灶大小的变化及有无新发病灶)的主要影响因素，见表2。

表2 影响患者预后的相关因素

3 讨论

多数实体瘤都可发生骨转移，且常并发骨痛、骨损伤、恶性高钙血症、骨相关事件(SREs)等。本研究病例以肺癌、乳腺癌、前列腺癌伴骨转移多见，常见转移部位椎骨55.3%，肋骨32.6%，平均发生转移时间为10个月，与李鹏飞［2］报道的结果一致。

恶性肿瘤骨转移的确切发生机制尚未清楚。恶性肿瘤转移至骨组织是多因素作用的结果，特别是恶性肿瘤细胞与骨组织相互间的作用，其在骨转移的破坏中起主导作用。目前，大多学者认为，恶性肿瘤骨转移的形成及骨破坏的发生机制主要是癌细胞转移至骨组织并释放可溶性介质，进而激活破骨细胞和成骨细胞，结果导致骨破坏进展［3-4］，打破了原有的骨代谢微环境的平衡。

理论上讲，发生骨转移时，骨代谢标记物水平的改变早于影像学所发现的骨的形态学上的改变，是骨质疏松和佝偻病等的重要评价手段。有多处及广泛转移病灶的患者多为中、重度疼痛，但与骨代谢的生化标记物水平的高低无明显相关性。从骨代谢机制来看，破骨细胞通过形成胞外酸性环境区域来破坏骨，如此造成破骨细胞和肿瘤细胞在骨和富含神经支配的骨膜区域逐渐接近感觉神经纤维［5］，同时也表明骨癌痛与骨质破坏程度、肿瘤生长致初级传入神经的异常兴奋有关，通过级联反应的信号传导，最终导致骨癌痛的发生［6］。但在临床患者中，并非所有骨转移患者都会出现疼痛，即使反映骨代谢的生化标记升高大于2～3倍仍无疼痛的发生，可知骨癌痛的发生并非单一因素。骨组织局部微环境的变化如炎症反应、缺氧、酸性pH和过高的细胞外钙离子浓度等可以激活和致敏关节感觉，导致疼痛加剧［6］。进一步说明了骨代谢标记物的水平与骨痛无明显相关性，与胡晓晔［7］报道相近。

血清BALP、uNTx分别是骨形成与吸收过程中产生的生化标记物，骨转移发生时二者水平明显高于正常值［8］，治疗后 BALP、NTx降低则患者疾病进展的风险将会降低50% ～70%，而且骨相关事件的发生率减少约70%［9］。在前列腺癌患者中升高的NTx会使死亡风险增加4.6倍，与其他低水平的NTx的实体瘤患者相比在肺癌患者中增加2.7倍［10］。目前NTx水平对于疾病的预测有较高的时间依赖性。而BALP不是强有力的预测指标。Ali等对乳腺癌骨转移患者的研究显示NTx对于疾病的预测提供了重要的价值［8］，与正常水平NTx患者相比，高水平NTx患者疾病进展的中位时间较短(P=0.006)及总生存时间缩短(P＜0.001)。本实验结果提示，治疗后NTx、BALP下降组中，对患者生存率的影响无统计学意义(P＞0.05)。

本研究，骨转移患者血清BALP、uNTx均高于正常参考值，证实肿瘤细胞骨转移打破了原有的骨代谢的平衡，破骨细胞与成骨细胞均有激活，骨破坏常以混合型存在。血清BALP、uNTx水平与患者发生骨转移后的生存无统计学意义。基线血清BALP、uNTx水平与骨转移负荷成正相关，与骨痛发生无统计学意义。BALP、uNTx对于治疗的反应敏感性优于影像学检查。

本研究结果表明:恶性肿瘤骨转移组血清BALP、uNTx水平明显高于参考值，提示骨代谢标记物可能早于影像学发现骨转移。骨转移的早发现，有助于及时明确疾病分期、及时改变治疗措施、减少骨相关事件的发生，从而提高患者生活质量，减轻痛苦。但仍需大样本实验进一步明确骨转移诊断的临界值的切入点，为临床工作提供最大的方便。

［1］Hanson D A，Eyre D R.Molecular site specificity of pyridinoline and pyrrole cross-linds in typeⅠcollagen of human bone〔J〕.Biol Chem，1996，276(43):26508.

［2］李鹏飞.恶性肿瘤1000例骨扫描结果分析〔J〕.中外医学研究，2011，7(9):22-26.

［3］于世英，王杰军，江泽飞.恶性肿瘤骨转移飞诊断与治疗〔M〕.北京:中国协和医科大学出版社，2006:4～23.

［4］胡晓晔，邹青峰，金 川，等.uNTX、sICTP及sBALP表达在恶性肿瘤骨转移中的临床意义〔J〕.实用癌症杂志，2010，25(5):258.

［5］皮家新.骨转移癌放射治疗止痛72例临床观察〔J〕.实用癌症杂志，2010，25(6):665.

［6］Kingsley LA，Fourier PG，Chirgwin JM，et al.Molecular biology of bone metastasis〔J〕.Mol Cancer Ther，2007，6(10):2609.

［7］胡晓晔，邹青峰，金 川，等.尿1型胶原交联氨基末端肽、血清骨源性碱性磷酸酶检测在实体瘤骨转移中的临床意义〔J〕.实用肿瘤学杂志，2010，26(14):258.

［8］S M Ali，L M Demers，K Leitzel，et al.Baseline serum NTx levels are prognostic in metastatic breast cancer patients with bone-only metastasis〔J〕.Ann Oncol，2006，15(4):455.

［9］R E Coleman，P Major，A Lipton，et al.Predictive value of bone resorption and formation markers in cancer patients with bone metastases receiving the bisphosphonate zoledronic acid〔J〕.Clin Oncol，2005，23(5):4925.

［10］刘 青，于世英，席青松，等.恶性肿瘤骨转移患者住院患者生活质量及其影响因素现况调查〔J〕.中华物理医学与康复杂志，2012，34(3):220.