炎痛平经皮给药系统抗炎镇痛作用的探讨*

何爱明 雷红伟 徐 洁 王艺辉

1福建师范大学福清分校生物与化学工程系，福建福清 350300

2湖北中医药大学药学院药理学教研室，武汉 430065

·实验研究·

炎痛平经皮给药系统抗炎镇痛作用的探讨*

何爱明1雷红伟2徐 洁1王艺辉1

1福建师范大学福清分校生物与化学工程系，福建福清 350300

2湖北中医药大学药学院药理学教研室，武汉 430065

目的探讨炎痛平经皮给药系统(TDDS)的抗炎镇痛作用。方法通过研和法制备炎痛平TDDS，并对其进行质量评定。采用甲醛致踝关节炎症法造模、并采用Woolfe热板法作痛阈测定实验，测量小鼠踝关节周长的差值(△L)和痛阈，探索其抗炎镇痛作用。结果小剂量炎痛平组在2.0、4.0 h、中剂量炎痛平组在1 h和大剂量炎痛平组在0.5 h时，△L均小于凡士林+脂肪醇组(Plt;0.05)；中剂量炎痛平组在1.5、2.0、4.0、6.0 h，大剂量炎痛平组在1.0、1.5、2.0、4.0、6.0 h时，△L均小于凡士林+脂肪醇组(Plt;0.01)。中剂量炎痛平组和大剂量炎痛平组给药后在60 min的痛阈值及在各个时间段的痛阈提高百分率均大于凡士林+脂肪醇组(Plt;0.01)。结论炎痛平TDDS具有较显著的抗炎镇痛作用。

炎痛平TDDS； 抗炎作用； 镇痛作用

经皮给药系统(transdermal drug delivery systems，TDDS)是指通过皮肤表面给药，以达到局部或全身治疗作用的一种给药新途径。它具有安全、有效、稳定和患者依从性好等优点[1]。这些独特的优势吸引着众多的国内外制剂学家从事其研究，目前已成为第三代药物制剂的研究热点之一。

目前国外对中药制剂的TDDS的研究，笔者尚未见系统的资料。中药透皮制剂可以充分体现中药内病外治的治疗原则，是实现中药剂型现代化的一个重要发展方向。本课题以炎痛平为研究对象，制备其经皮吸收剂型，进行了物理外观、酸碱性、熔点、稳定性、刺激性等质量评定，考察其抗炎镇痛作用，验证经皮肤给药而呈现全身作用的特性，为炎痛平经皮吸收剂型制备提供实验依据。

1 材料与方法

1.1 实验动物

昆明种小鼠，SPF级，雌雄各半，体重(19±1) g，(福建医科大学实验动物中心提供，合格证号：闽实动质准第00205号)。

1.2 仪器

7200可见分光光度计(尤尼柯仪器有限公司)，Frans扩散池(中国科学院上海有机化学研究所)，海尔冰箱BCYD-215KANDZ(福建苏宁电器有限公司)，DK-S24型电热恒温水浴锅(上海精宏实验设备有限公司)，烘箱(上海阳光实验仪器公司)，光学显微镜(上海精宏实验设备有限公司)。

1.3 药品与试剂

中药材：紫草、升麻、贯众、赤芍、荆芥、白芷、当归、防风、儿茶、草红花、川羌活、细辛、红曲、杜仲、血竭、冰片，购于福清宜又加医药超市，经相关部门鉴定，药材均符合中华人民共和国药典标准。扶他林乳膏(北京诺华制药，20 g/支，批号：121112)、凡士林、0.9％生理盐水、脂肪醇(辛醇)、1％戊巴比妥钠、葡聚糖溶液、8％硫化钠溶液、甲醛、无水乙醇、醋酸,均为分析纯。

1.4 炎痛平TDDS的制备

据笔者[2]报道过的制备炎痛平TDDS的最佳配方及制备工艺进行研制，供后续实验备用。

1.5 质量评定

物理外观：观察色泽、质地、污物等；酸碱性：样品加适量乙醇振摇，测定pH。熔点：取适量样品加热至滴出时的温度；稳定性：将样品装入锡管，分别放在冰箱4 ℃和烘箱37 ℃恒温条件下各1个月进行观察；刺激性：取正常健康小白鼠5只，分别于背部2处剃去1 cm2毛，24 h后，将样品涂于剃毛部位，24 h后观察记录，每日涂药1次，连续1周，观察涂药部位，有无发红、发疹、水泡等现象，小鼠试验正常后，即取样品适量涂布于上手臂内侧，观察24 h是否出现上述异常反应[3]。

1.6 抗炎试验

取体重为(19±1) g的雄性小鼠36只，随机分成6组，每组6只。各组用药分别为0.1 g/cm2凡士林，0.1 g/cm2凡士林+脂肪醇，0.1 g/cm2炎痛平TDDS(小剂量)，0.3 g/2cm2炎痛平TDDS(中剂量)，0.5 g/3cm2炎痛平TDDS(大剂量)，0.1 g/cm2扶他林乳剂。分别测量每只小鼠右侧后肢正常踝关节周长，作为造模前的基础值。然后在去毛的背部皮肤，分别等厚度涂布各组动物受试品和对照品。给药10 min后，分别在小鼠右侧后肢踝关节皮下注射1％甲醛0.1 ml致炎。分别在致炎后0.5、1.0、1.5、2.0、4.0、6.0 h测定右侧踝关节的周长，以各组动物致炎前后的踝关节周长的差值(△L)作为观察指标。

1.7 镇痛试验

采用Woolfe热板法测定。取体重为(19±1) g的雌性小鼠36只，随机分成6组，组别与用药同上述。将小鼠放置到(55.0±0.5) ℃恒温的Woolfe热板上，观察小鼠因热刺激而开始出现舔后足所需要的时间，作为该鼠的痛阈值。出现舔足反应后将小鼠取出。凡舔足lt;5 s或gt;30 s或跳跃者弃之不用。时隔1 h，重复测定其正常痛阈值，取3次正常痛阈值平均值，以不超过30 s为合格。将上述供试品及对照品等厚度涂抹于去毛的小鼠背部皮肤上。在给药后不同时间点，将小鼠放置到(55.0±0.5) ℃恒温的Woolfe热板上，观察其出现舔足的时间。小鼠出现舔足反应时，迅速将小鼠取出，以免烫伤。痛阈值测定时间点分别为给药后15、30、60 min。若小鼠在Woolfe热板上60 s仍无痛觉反应，应取出，按60 s计。以受试动物给药后痛阈值及痛阈提高百分率为观测指标。按以下公式计算痛阈提高百分率。

1.8 统计学处理

2 结果

2.1 质量评定

制备的炎痛平TDDS 色泽均匀一致、质地细腻、无粗糙感、无污物；测得pH值6.3；熔点47.2 ℃；将样品装入锡管，分别放在4 ℃和37 ℃恒温条件下进行观察1个月，4 ℃可自由挤出；37 ℃没出现漏油现象；1周中，小鼠涂药部位皮肤表面正常，无发红、发疹、水泡等现象，人体实验中24 h未出现不良反应。

2.2 炎痛平TDDS的抗炎作用

与凡士林+脂肪醇组比较，小剂量炎痛平组在2.0、4.0 h，中剂量炎痛平组在1.0 h，大剂量炎痛平组在0.5 h时，△L值降低(Plt;0.05)；中剂量炎痛平组在1.0、1.5、2.0、4.0、6.0 h，大剂量炎痛平组在1.0、1.5、2.0、4.0、6.0 h时，△L值降低(Plt;0.01)，大剂量炎痛平组在0.5、2.0 h时△L值均小于扶他林组(Plt;0.01)。见表1。

表1 各组药物致炎前后小鼠踝关节周长的差值

与凡士林+脂肪醇组比较*Plt;0.05,**Plt;0.01；与扶他林组比较△△Plt;0.01

2.3炎痛平TDDS的镇痛作用

与凡士林+脂肪醇组比较，小剂量炎痛平组在各个时间段给药后痛阈值与痛阈提高百分率无显著性差异；中剂量炎痛平组的给药后痛阈值在60 min，痛阈提高百分率的各个时间段，大剂量炎痛平组的给药后痛阈值与痛阈提高百分率在各个时间段升高(Plt;0.01)，大剂量炎痛平的痛阈值与痛阈提高百分率在各时间段均小于扶他林组(Plt;0.01)。见表2。

表2 各组药物对小鼠痛阈值及痛阈提高百分率的比较

与凡士林+脂肪醇组比较**Plt;0.01；与扶他林组比较△△Plt;0.01

3 讨论

本实验采用甲醛致炎的经典动物病理模型进行观察，因为考虑急性炎症历经过程时间相对较长，故选择不同时间段共进行6.0 h观察。结果表明，以最佳配比与工艺自制的炎痛平TDDS在中剂量时就有较显著的抗炎作用，且大剂量的抗炎作用与扶他林相当甚至更好。在镇痛作用实验中，中剂量给药后痛阈值在60 min，痛阈提高百分率的各个时间段，大剂量给药后痛阈值与痛阈提高百分率在各个时间段均大于凡士林+脂肪醇组，大剂量痛阈值与痛阈提高百分率在各时间段均小于扶他林组，说明炎痛平TDDS有镇痛作用，对急性疼痛镇痛效果较好，但作用弱于扶他林。本研究的结果表明炎痛平TDDS给药后药效作用维持时间较长，制品可以较慢的速率释药，这对于治疗窗狭窄药物的应用较有意义，其抗炎镇痛的作用机制有待进一步研究。

TDDS是药剂学中一个新兴的领域，具有广阔的发展前景。当今，国际社会掀起了“回归自然”、“开发利用天然药物”的热潮，在这种情况下，大力发展中药剂型现代化显得尤为重要。但笔者认为，中药复方中有效成分的研究、中药在皮肤内酶解动力学的研究、经络理论与透皮吸收的研究均有待进一步完善。

[1]ANSEL HC,ALLEN LV Jr,POPOVICH NG.药物剂型和给药体系[M].江志强，译.北京：中国医药科技出版社，2003.

[2]何爱明,徐洁 王艺辉，等.炎痛平透皮软膏的制备及活血作用的探讨[J].药学实践杂志，2012，30(4)：269-274.

[3]张苏，高永良.吸收促进剂的研究进展[J].科学技术与工程，2004，4(8)：73.

ResearchontheAnti-inflammatoryandAnalgesicActionofYantongpingTrans-dermalDrugDeliverySystem

HE Aiming1，LEI Hongwei2，XU Jie1，et al

1DepartmentofBiologyandChemistry，FujianNormalUniversityFuqingCampus，Fujian,Fuqing350300,China

2DepartmentofPharmacology，PharmacyCollege，HubeiUniversityofChineseMedicine，Wuhan430065,China

ObjectiveTo investigate the anti-inflammatory and analgesic action of Yantongping Trans-dermal Drug Delivery System(TDDS).MethodsYantongping TDDS was prepared by grinding method and the quality evaluation was also performed.The anti-inflammatory and analgesic action was assessed by using formaldehyde ankle inflammation and Woolfe hot plate test.The deviation of murine ankle joint circumference(△L)was examined and the pain threshold was determined.ResultsLow dosage Yantongping TDDS at 2.0 and 4.0 h，medium dosage at 1.0 h and high dosage at 0.5 h presented better anti-inflammatory effect than vaseline combined with aliphatic alcohol(Plt;0.05).Medium dosage at 1.5，2.0，4.0，6.0 h，high dosage at 1.0，1.5，2.0，4.0，6.0 h presented better anti-inflammatory effect than vaseline combined with aliphatic alcohol(Plt;0.01).Medium dosage at 60 min and high dosage in all time points showed the elevation of pain threshold and the increasing percentage of pain threshold(Plt;0.01).ConclusionIt is suggested that Yantongping TDDS has a good anti-inflammatory and analgesic action.

Yantongping TDDS;anti-inflammatory action;analgesic action

10.3969/j.issn.1674-4616.2013.03.009

*福建省教育厅A类基金项目资助(No.TA12359)

2013-04-15