两种常用化疗药致大鼠脾虚证候的实验研究

吴大英 吴志海 郭予武 杨楚钦 李 霞

深圳龙岗中心医院肿瘤科，深圳 518116

两种常用化疗药致大鼠脾虚证候的实验研究

吴大英 吴志海 郭予武 杨楚钦 李 霞△

深圳龙岗中心医院肿瘤科，深圳 518116

目的建立符合中医证候特点的化疗后脾虚大鼠模型。方法大鼠随机分为对照组、伊立替康组和多西他赛组，化疗组大鼠尾静脉注射伊立替康或多西他赛，观察用药前后食量、体重、肛温、腹泻、肛门污秽情况、拉尾排便次数、拱背、脱毛、悬空拉尾时间等情况，共21 d。结果化疗组体重下降、食量减少，出现稀便、脱毛、肛门污秽，拉尾排便次数明显较对照组增加(Plt;0.01)，化疗后悬空拉尾时间较对照组缩短(Plt;0.05，Plt;0.01)。结论伊立替康和多西他赛可导致大鼠脾虚证。

脾虚证； 化疗药； 实验研究

笔者在临床观察中发现，常用肿瘤的化疗药物，均可导致患者出现程度不等的脾虚征象，临床使用健脾益气的中药，可获较满意的疗效。为客观评价化疗药所致脾虚证候的影响规律，避免临床观察中多因素干扰的可能，为临床对化疗过程所致脾虚证候的中药适当而有效的干预提供理论依据。本文研究了两种常用化疗药致正常大鼠脾虚证候的情况，现报道如下。

1 材料与方法

1.1 实验动物

SPF级昆明SD大鼠45只，雄性，8周龄，体重(200±20) g，每日给予标准饲料饲养，自由摄食水。

1.2 实验药品与试剂

伊立替康(CPT-11)为江苏恒瑞医药股份有限公司产品，40 mg/支(批号：040901)；多西他赛(TXT)为深圳万乐有限公司产品，10 mg/支(批号：040505)。

1.3 实验分组和处理

将SD大鼠随机分成3组，对照组、伊立替康组和多西他赛组，每组15只，适应性饲养3 d后进行实验。操作方法如下：对照组每只大鼠尾静脉注射生理盐水2 ml，具体步骤参照文献[1]，伊立替康组大鼠按180 mg/kg尾静脉注射伊立替康，多西他赛组大鼠按80 mg/kg尾静脉注射多西他赛，均1次给药。

1.4 观察指标

根据参考文献[2]，以大鼠的食欲不振(食量减少)、消瘦(体重下降)、大便溏泻(拉尾排便次数增多，便形溏稀，肛门污秽)、倦怠乏力(悬空拉尾抵抗力减弱)、毛发不荣、拱背、萎靡嗜睡、眯眼等症状、体征为大鼠脾虚证主要证候。记录每日进食量、体重、肛温、腹泻、肛门污秽情况、拉尾排便次数、拱背、毛色枯槁、嗜睡疲倦、乏力(悬空拉尾抵抗时间)等情况，观察21 d。

拉尾排便率测试方法：观察1 min内，牵拉大鼠尾巴时出现排便的次数，以排便次数与拉尾次数之比表示。悬空拉尾时间测试方法：手提大鼠尾巴，呈悬空状，从大鼠摇晃挣扎，立即开始计时，直至大鼠无力旋转挣扎，统计其时间，可反映其乏力程度。

1.5 统计学处理

2 结果

2.1 各组大鼠一般情况的比较

实验第2天起，化疗组就出现明显的食少，部分出现稀便、肛门污秽、神软萎靡、喜聚堆倦伏、毛色枯槁或散乱竖毛、拱背、活动缓慢、反应迟钝等动物脾虚证候，以伊立替康组为最重，多西他赛组相对较轻。第3、4天上述症状表现最重，伊立替康组大鼠全部出现稀便及肛门污秽，多西他赛组大部分大鼠出现稀便，且化疗组各组体重减少明显，程度仍以伊立替康组为重。第6天起化疗组全部出现被毛脱落，逐渐加重，至第10天最为严重，程度以多西他赛组为最重，伊立替康组为最轻。第14天起掉毛渐见减少，趋向好转，至第18天掉毛止，其好转程度以伊立替康组较佳。伊立替康组稀便和肛门污秽于第11天起渐见好转，至第14天止，多西他赛组稀便症状第7天即止。化疗组出现的脾虚症状均以第2～4 天为最重，分别以第12、16、18天开始好转，但至第21天，症状与对照组比较仍有显著差异，尤以多西他赛组为最显著(Plt;0.05)。

2.2 各组大鼠食量的比较

化疗组各组于实验第2天起食量与对照组比较均有明显差异(Plt;0.05)，尤以伊立替康组最为显著，为对照组的1/7，直至第17天后食量渐见有增，至2l天仍显著低于对照组。伊立替康组以第2～4天最低，第7天起食量增加，至第14天食量与对照组等量，而多西他赛组食量渐见增加，但直至第21天仍稍低于对照组。

2.3 各组大鼠体温的比较

化疗组各组在整个实验周期中每次肛温测试结果均与对照组无差异。

2.4 各组大鼠拉尾排便实验的比较

化疗组各组除见不同程度稀便外，拉尾排便率增高，其中实验第4天时，伊立替康组拉尾排便率达13/15(86.16％)、多西他赛组达11/15(73.13％)，而对照组第4天时，拉尾排便率为2/15(13.13％)，差异有统计学意义(Plt;0.01)。在实验第9天时，伊立替康组拉尾排便率为8/15(53.13％)，多西他赛组为6/15(40.00％)与对照组差异无统计学意义。实验第14～20天，化疗组各组的拉尾排便率与对照组比较差异均无统计学意义。

2.5 各组大鼠体重的变化

对照组相比，化疗后第7、14、21天伊立替康组和多西他赛组大鼠体重均明显减轻(Plt;0.05，Plt;0.01)。见表1。

2.6 各组大鼠悬空拉尾时间的变化

与对照组相比，化疗后第7、14、21天伊立替康组和多西他赛组大鼠与化疗前相比悬空拉尾时间明显缩短，差异有统计学意义(Plt;0.05，Plt;0.01)。见表2。

表1 各组大鼠体重比较

与对照组比较*Plt;0.05，**Plt;0.01

表2 各组大鼠悬空拉尾时间比较

与对照组比较*Plt;0.05，**Plt;0.01

3 讨论

伊立替康和多西他赛分别属于烷化剂、抗代谢类、抗肿瘤抗生素，是临床上最为常用的化疗药，广泛用于消化道肿瘤、肺癌、乳腺癌的治疗，其常见的毒副作用为骨髓抑制、消化道反应、肝功能损害、脱发、过敏反应等。其中，消化道反应如恶心、呕吐、纳呆、腹泻等较为常见，结合患者出现乏力、脱发等症状，可归于中医的脾虚证候。

本次研究发现，伊立替康和多西他赛组大鼠从实验第2天起出现食少、部分出现稀便、肛门污秽、扎堆、脱毛、体重减轻、活动缓慢、反应迟钝等症状；此外，伊立替康和多西他赛组大鼠拉尾排便率明显升高，悬空拉尾时间明显缩短，表明两组大鼠均出现典型的乏力、便溏等脾虚证候，而且持续时间较长。

因此，临床上对于因使用伊立替康和多西他赛治疗出现的脾虚证候的患者可用益气健脾法进行干预。

[1]卢红阳，马胜林，郭勇.半夏泻心汤对依立替康致小细胞肺癌荷瘤鼠腹泻的改善作用及机理研究[J].中华中医药学刊，2009，27(5)：1082-1084.

[2]刘士敬.大鼠胃饲秋水仙碱脾气虚模型的研究[J].中医杂志，1997，38(5)：300.

EstablishmentofAnimalModelofSpleenDeficiencywithRegularChemotherapyDrugs

WU Daying，WU Zhihai，GUO Yuwu，et al

DepartmentofOncology，LonggangCentralHospitalofShenzhen，Shenzhen518116,China

ObjectiveTo establish the animal model of spleen deficiency caused by chemotherapy drugs.MethodsRats were divided into the control group，Irinotecan(CPT-11) group and Docetaxel group.Rats in Irinotecan group and Doctaxel group

intravenous injection of Irinotecan and Docetaxel，respectively.The food-intake，weight，rectal temperature，diarrhea，dejection staining of anus，the frequency of defecation caused by pulling the tail，back arching frequency，moult，the time for hanging upside down were observed for 21 days.ResultsWe found that rats in Irinotecan group and Doctaxel group lost weight and appetite，passaged loose stools and moult as well as showed more defecation caused by pulling the tail and their anus stained by dejection，which were significantly different from the rats in control group(Plt;0.01).Rats in Irinotecan group and Doctaxel roup also exhibited shorter time for hanging upside down than the rat in the control group(Plt;0.05，Plt;0.01).ConclusionIrinotecan and Docetaxel can cause spleen deficiency in rats.

spleen deficiency；chemotherapy；experimental study

10.3969/j.issn.1674-4616.2013.03.010

△通信作者，Corresponding author，E-mail：xueli971126@126.com

2013-04-27