万古霉素血药浓度与儿科临床疗效关系研究

游亚兰，贺湘玲，刘 文，刘珊珊，邹润英，钱颖翔，邹 惠 (.南华大学，湖南 衡阳 400，.湖南省人民医院儿科医学中心，湖南 长沙 40005)

万古霉素血药浓度与儿科临床疗效关系研究

游亚兰1，贺湘玲2，刘 文2，刘珊珊2，邹润英2，钱颖翔2，邹 惠2(1.南华大学，湖南 衡阳 421001，2.湖南省人民医院儿科医学中心，湖南 长沙 410005)

目的:分析儿童万古霉素血药浓度与疗效的关系，指导万古霉素在儿童中合理使用。方法:采用回顾性分析使用万古霉素儿童的临床诊断、血药浓度、疗效、不良反应等资料，并进行统计分析。结果:万古霉素常规用量对儿童感染控制有效，但血药浓度偏低，且血药浓度与疗效成正相关;不良反应以转氨酶升高为主，肾毒性较轻。结论:对万古霉素血药浓度监测指导临床个体化用药，提高万古霉素血药浓度以增强疗效，减少药物不良反应。

万古霉素;血药浓度;疗效;不良反应

万古霉素是糖肽类窄谱抗生素，对多数革兰阳性菌包括球菌和杆菌具有杀灭作用，临床上主要用于耐甲氧西林金黄色葡萄球菌(MRSA)、表皮葡萄球菌和肠球菌引起的严重感染性疾病的治疗，其不良反应多见于肝损伤、耳毒性、肾毒性、静脉滴注相关性不良反应和血液系统毒性等［1］。万古霉素作为对MRSA感染疗效确切的抗生素在儿科应用的安全性尤为重要［2］。因此，应用过程中须监测血药浓度，以便于把万古霉素的血药浓度精确地控制在适当的水平，以减少肝损伤、肾毒性、耳毒性等不良反应，同时最大限度提高治疗效果。现将我院96例儿童万古霉素血药浓度与治疗效果作回顾性分析，报告如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料:收集本院2008年5月～2011年2月之间使用万古霉素的96例儿童患者资料其中男63例，女33例，所有患儿均使用礼来公司生产的万古霉素(稳可信)，剂量为40 mg/(kg·d)、1次/8 h，每次静脉滴注时间＞1 h，平均用药天数为(10.60±4.26)d。

1.2 血药浓度检测方法:在使用万古霉素4～5 d血药浓度稳定后，于注射万古霉素前30 min抽取患者前臂静脉血5 ml于抗凝管中，通过HPLC法(高效液相色谱法)测定血液万古霉素浓度。

1.3 疗效及评价:参照卫生部抗生素研究指导原则将疗效分为:①显效:使用万古霉素后临床症状、体征消失，血培养转阴;②有效:使用万古霉素后临床症状缓解;③无效:临床症状未缓解或加重，血或痰培养结果未转阴。1.4 统计学分析:利用SPSS17.0软件对整理的资料进行统计分析，计量数据以均数±标准差s)表示，率的比较应用非参数检验。

2 结果

2.1 疾病及病原学分布情况:统计患者中，重症肺炎35例，败血症32例，肺脓肿4例，支气管肺炎15例，肿瘤并感染3例，化脓性脑膜炎2例，尿路感染1例次，其他2例;其中血培养阳性32例，痰培养阳性3例，肺泡灌洗液培养阳性1例、脓液培养阳性1例，皮肤培养阳性1例，其他体液组织培养阳性1例，细菌分布为:表皮葡萄球菌13例(33.33%)、人葡萄球菌9例(20.08%)、肺炎链球菌5例(12.82%)、金黄色葡萄球菌4例(10.26%)、腐生葡萄球菌3例(7.69%)、头葡萄球菌2例(5.13%)、溶血性葡萄球菌1例(2.56%)、木糖葡萄球菌1例(2.56%)、溶血性链球菌1例(2.56%)，对这些细菌进行药敏试验显示MRSA阳性但万古霉素敏感菌株23例(58.97%)、MRSA阴性菌株15例(38.46%)、MRSA阳性且万古霉素耐药菌株1例(2.56%)。

2.2 联用其他药物情况:96例儿童患者中，有确切病原学证据者39例(40.63%)，其余57例为经验性用药。单一应用万古霉素(一联)的有23例(23.96%)，联用一种抗生素(二联)的有53例(55.21%)，联用两种抗生素(三联)的有20例(20.83%)，没有同时联用三种及以上其他抗生素的。重症肺炎较肺炎及败血症联用其他药物的比较多，主要联用头孢曲松、美罗培南、头胞哌酮舒巴坦、头孢唑肟等。

2.3 万古霉素浓度分布及疗效:万古霉素血药浓度在儿童中情况为:偏低(＜5 μg/ml)59例，万古霉素血药浓度(1.63±0.25)μg/ml，正常(5 ～10 μg/ml)26 例，万古霉素血药浓度(7.31 ±0.43)μg/ml，偏高(＞10 μg/ml)11 例，万古霉素血药浓度(22.47±7.98)μg/ml，偏低组治疗无效4例，后两组无治疗无效者。通过均数比较，儿童中万古霉素血药浓度较推荐治疗浓度偏低。偏高组中有1例血药浓度123.7 μg/ml，该患儿用药前转氨酶已明显升高，予以停药后复测血药浓度降至101.6 μg/ml，停药10余天后肝功能渐转至正常，未出现肾损伤，治疗有效。见表1。

表1 儿童万古霉素不同血药浓度统计［例(%)］

2.4 不良反应:本次研究中不良反应主要为肝功能损伤、肾损伤，使用万古霉素后转氨酶升高的有12例，占12.50%;3例出现红人综合征，2例出现蛋白尿，1例出现β2微球蛋白升高，但尿素氮正常，其余患者未见肾功能异常及肾损伤，可能与血药浓度偏低肾损伤作用小或在儿童出现肾功能异常者少见有关，无过敏性休克情况，耳毒性因为小儿不能清楚表达，仅有少数患儿做了听力检查难于统计，未发现听力受损病例。出现红人综合症者，予以减慢滴速、延长滴注或泵入时间，2 h后症状均可缓解。

3 讨论

3.1 万古霉素血药浓度与疗效:万古霉素通过和细菌细胞壁结合从而使某些氨基酸不能进入细胞壁的糖肽中而起杀菌作用，为时间依赖性［3－4］。本次调查显示患儿万古霉素血药浓度大多数(88.54%)在 10 μg/ml以下(其中 ＜ 5 μg/ml者61.46%)，治疗效果分布为显效86例，有效6例，无效4例，有效率为95.83%，无效者血药浓度均在5 μg/ml以下，结果证明血药浓度与疗效成正比。但在我院儿童中，万古霉素血药浓度明显低于有效治疗水平，究其原因考虑与儿童代谢旺盛、药物用量不足、排泄较快等有关，1例血药浓度异常升高者，肝功能明显受损。为提高万古霉素疗效，可在推荐治疗范围内尽量提高血药浓度，如通过缩短给药间隙予以1次/6 h给药、增大单次给药剂量等。IDSA推荐在复杂皮肤及软组织感染、重症肺炎、败血症中万古霉素成人用量15～20 mg/kg、1次/8～12 h，儿童15 mg/kg、1次/6 h给药，推荐级别为A－Ⅱ级，在感染性心内膜炎、中枢神经系感染、骨关节感染中推荐使用剂量同前，推荐级别为BⅡ～Ⅲ级，并推荐成人和儿童的万古霉素有效谷浓度均提高到15～20 μg/ml，推荐级别BⅡ～Ⅲ［1］，国外有研究已证实应用新推荐用药量60 mg/(kg·d)进行治疗，效果明显高于40 mg/(kg·d)，而不良反应的发生率没有增高［2］。临床上，应该在监测血药浓度的同时应用60 mg/(kg·d)进行治疗以提高疗效［5－6］。

3.2 万古霉素血药浓度与不良反应:统计显示出现肝损伤、肾损伤的15例患者中，血药浓度分布为:＜5 μg/ml者9例，占9/59(15.25%);5 ～10 μg/ml者4 例，占15.38%;＞10 μg/ml者2例，占18.18%，可见血药浓度越高，不良反应发生率越高，但是浓度在10 μg/ml以下，血药浓度升高其不良反应发生率升高并不明显，说明在治疗范围内提高血药浓度是安全的。

综上，在目前的使用量范围内，万古霉素对MRS的治疗是有效的，但是血药浓度普遍偏低［7］。DSA最新推荐的万古霉素血药浓度治疗效果有明显提高，但是否会加重万古霉素的不良反应尚无明确统计数据证实［8］，对于今后应用新推荐用量及维持新的血药浓度以提高其治疗效果是否会加重不良反应还有待进一步研究。

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Relationship between vancomycin serum concentration and clinical therapeutic in paediatrics

YOU Ya－lan1，

HE Xiang － ling2，LIU Wen2，et al(1.University of Nanhua，Hengyang 421001，China;2.Department of Paediatic Center，Hunan People's Hospital，Changsha，415005，China)

Objective In order to make a conduction of vacomycin clinical usage in paediatrics，the relationship between the therapeutics and serum concentration of vancomycin has been analysed.Method A retrospective survey was applied in the children who took the vancomycin during May.2008 and Feb.2011 in our hospital.Their diagnoses，blood concentration of vacomycin，therapeutics，adverseeffect and so on have been recorded and the data was analysed by statistic－software SPSS 16.0.Results It was effective under the present dose.There was a positive correlationship between the blood concentration and therapeutics，but the concentration of vancomycin among children was below the present reference.And the main side effect was the raise of transaminase but the nephrotoxicity was slight.Conclusion An improvement of vancomycin concentration is intensely needed to inhance the therapeutics while the mensuration of concetration is on the way to conduct the the dose of vancomycin individually and reduce the adverse effect.

Vancomycin;Blood concentration;Therapeutics;Adverse effect

贺湘玲

2012－06－28 编校:费越/郑英善］