艾司西酞普兰辅助治疗伴有抑郁的老年支气管哮喘

王金东，赵海蓉，崔维珍

(1山东省青岛市精神卫生中心老年科，青岛 266034;2山东省青岛市海慈医院急诊科，青岛 266000)

近年来，有关老年人哮喘的流行病学研究显示，老年期是哮喘发病的第2个高峰。老年人支气管哮喘有两种情况:一种是在老年前发病，控制不佳，反复发作，迁延至老年，病程漫长，患者的气道炎症持续存在，形成气道重构;另一种是进入老年期才起病，即老年起病的支气管哮喘［1］。国内外研究发现，抑郁是其重要的伴发病症，随着我国进入人口老龄化，其发生率呈现逐年上升趋势。哮喘患者伴发的抑郁症状会进一步影响其身心健康，降低生活质量，成为哮喘发病率和病死率高的重要因素之一［2－5］。因此，对此类患者的治疗就应从单一的生物治疗转变为生物和心理两方面联合治疗，只有这样才有可能减少哮喘发作，提高患者的生活质量。目前，国内外有关的临床报道极少，本文报道应用艾司西酞普兰辅助治疗伴有抑郁的老年支气管哮喘的结果。

1 资料与方法

1.1 研究对象

入选2010年7 月—2011年6 月在青岛市海慈医院门诊及住院治疗的支气管哮喘患者73例，男36例，女37例;其中中度哮喘66例，重度哮喘7例。治疗组40例，男19例，女21例;平均年龄为(65.8 ±1.7)岁;对照组33例，男15例，女18例;平均年龄为(66.1 ±2.4)岁。两组患者在男女性别、年龄、文化程度、家庭背景、哮喘病情分级和病程等方面的差异无显著统计学意义(P 均＞0.05)。所有患者均符合1997年中华医学会呼吸病学分会制定的《支气管哮喘防治指南》中的诊断标准。

1.2 入选和排除标准

1.2.1 入选标准 ①病程1年以上，处于哮喘非急性发作期;②患者的24 项汉密尔顿抑郁量表评分(Hamilton depression rating scale，HDRS)≥14分;③年龄＞60岁;④取得患者和家属的知情同意并签订知情同意书。

1.2.2 排除标准 ①喘息性支气管炎、先天性喉喘鸣、异物吸入、肺结核等疾病;②脑血管疾伴意识障碍、呼吸窘迫或呼吸衰竭、其他心肺疾病、肝肾等脏器功能不全、其他慢性疾病;③烟酒、药物滥用及依赖者、既往对研究所用药物过敏者、研究前1个月内参加过其他药物临床试验者;④重度抑郁或有自杀趋向者。

1.3 干预措施

两组患者，按病情分别给予解痉、平喘等常规药物治疗。治疗组则在此基础上加服盐酸艾司西酞普兰片(商品名为来士普，10 mg/片，丹麦灵北制药有限公司生产)，起始量为5 mg/d，服用4 周症状无改善者增量至20 mg/d，疗程12 周。对照组在常规治疗的基础上加安慰剂(自制，主要成分为淀粉，1 片/d，临床医师可根据具体情况必要时加到2 片/d)，疗程12 周。两组患者不使用其他抗抑郁剂。在治疗第6周和第12 周进行HDRS 评分。

1.4 观察指标

观察指标包括:①两组患者抗抑郁和哮喘的疗效;②第1 秒用力呼气量所占预计值或个人最佳值的百分比(FEV1%)，呼气峰值流速所占预计值或个人最佳值的百分比(PEF%);③治疗前后测定患者血中白介素12 (IL-12)和白介素4 (IL-4)的浓度。受试者禁食12 h 后，晨间空腹抽取静脉血5 mL，静置后离心取血清放置20 min，冰箱中保存待测，采用酶联免疫吸附实验法(ELISA)检测IL-12和IL-4，相关试剂盒均购自上海沪峰生化试剂有限公司，由专人负责检测;④用药后第6 周和第12 周，用Asberg 抗抑郁剂不良反应分级量表(rating scale of side effects，SERS)评定不良反应。

1.5 统计学分析

采用SPSS 13.0 软件包分析。计数资料采用χ2检验，计量资料采用独立样本t 检验。P ＜0.05 为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 基本情况

入选后，治疗组40例中失访2例，未能连续用药1例，进入分析37例，脱落率为7.5%(3/40);对照组33例，未能连续用药1例，失访2例，进入分析30例，脱落率为9.1%(3/33);两组脱落率差别无显著统计学意义(P ＞0.05)。

2.2 两组患者治疗前后抑郁评分比较

基线期，两组患者间的平均HDRS 评分差异无显著统计学意义(P ＞0.05)。治疗第6 周和第12周，治疗组的评分明显低于对照组，差异有显著统计学意义(P ＜0.05)，提示治疗组疗效优于对照组。两组在第6 周和第12 周的评分与基线评分相比，差异均有显著统计学意义(P ＜0.01)(见表1)。

表1 两组患者基线及治疗第6 周和第12 周的HDRS 评分比较()

表1 两组患者基线及治疗第6 周和第12 周的HDRS 评分比较()

2.3 两组患者哮喘治疗效果的比较

治疗组与对照组患者治疗前的FEV1%和PEF%预计值的差异无显著统计学意义，两组具有可比性(P ＞0.05)。治疗组及对照组在治疗第6 周和第12周的FEV1%及PEF%均较基线有所改善(P ＜0.01)，治疗组较对照组的改善更明显(P ＜0.05)(见表2)。

2.4 两组患者血清白介素比较

基线期，治疗组与对照组的血清IL-12和IL-4预计值差异无显著统计学意义(P ＞0.05)。治疗组及对照组在治疗第6 周和第12 周血清IL-12 均升高，血清IL-4 均降低，均较基线值有显著统计学差异(P ＜0.01)，且治疗组的改变较对照组更明显(P ＜0.05)(见表3)。

表2 两组患者治疗第6 周和第12 周的肺功能疗效比较()

表2 两组患者治疗第6 周和第12 周的肺功能疗效比较()

注:基线期治疗组与对照组比较，P ＞0.05;治疗第6 周和第12 周的治疗组与对照组比较，P ＜0.01;两组治疗第6 周和第12 周与基线比较，P ＜0.01。

表3 两组患者基线及治疗第6 周和第12 周血清IL-12和IL-4 的比较()

表3 两组患者基线及治疗第6 周和第12 周血清IL-12和IL-4 的比较()

注:基线期治疗组与对照组的血清IL-12和IL-4 比较，P ＞0.05;治疗第6 周和第12 周的治疗组与对照组比较，P ＜0.01;两组治疗第6 周和第12周与基线值比较，P ＜0.01。

2.5 两组患者的不良反应比较

治疗后第6、9和12 周，两组患者的不良反应的差异无显著统计学意义(P ＞0.05)，两组患者的不良反应均较轻微，未作处理而自行缓解或消失。基线及治疗第6 周和第12 周，两组患者的血生化、尿常规、肝肾功能指标均在正常范围(见表4)。

表4 两组患者基线及治疗第6 周和第12 周的SERS 评分比较()

表4 两组患者基线及治疗第6 周和第12 周的SERS 评分比较()

3 讨论

支气管哮喘是由嗜酸粒细胞、肥大细胞、T 淋巴细胞等多种炎性细胞参与的慢性气道炎症。老年哮喘是指60岁以后新发的支气管哮喘及60岁以前发病延至老年者［6］。老年患者属于支气管哮喘发病的高发人群［7］，随着我国人口老龄化的加剧，老年性支气管哮喘患病人数越来越多，作为一个特殊的人群，已成为一个严重的公共卫生问题［8］。

导致老年支气管哮喘患者哮喘发作的诱因很多，其中抑郁等不良情绪越来越得到重视［2］，van der等［9］调查发现，抑郁等不良情绪是导致重症哮喘者致命的最大的危险因子。目前认为心理精神因素可能通过下述途径诱发加重哮喘:①强烈的情绪变化通过兴奋迷走神经，促进乙酰胆碱释放，引起平滑肌收缩，黏膜水肿，分泌物增加而导致哮喘发作;②不良的情绪通过改变内分泌或免疫功能，引起促皮质激素、去甲肾上腺素、生长激素、内腓肽等应激激素的分泌变化，促使生物活性物质释放，抑制免疫功能;③心理机能失调，通过中枢神经系统，特别是丘脑下部，干扰机体的正常免疫功能和影响机体对外界各种不良刺激反应的敏感性［10］。

艾司西酞普兰可以选择性地抑制中枢神经系统对5－羟色胺(5-HT)的再摄取，从而使突触间隙中5-HT 浓度增高，发挥抗抑郁作用。本研究结果显示，治疗组患者的HDRS 评分降低明显优于对照组。肺通气功能的变化比较显示，治疗组优于对照组。两组患者的肺通气功能均较基线有所提高，但治疗组的改善更为明显，从另外一个角度验证了Ritz 等［11］在实验室研究的结果，即日常负性情绪事件可降低哮喘患者的肺功能。

已经确认，IL-12和IL-4 是与哮喘有关的炎性细胞因子，他们分别在辅助性T 细胞(Th1 与Th2 细胞)中起重要的诱导作用［12－14］。机体正常状态时，Th1/Th2 细胞因子处于动态平衡状态，以维持正常的细胞免疫和体液免疫功能，两因子失衡在哮喘发病中起着重要作用。IL-12 最为重要的生物学特性即为调节Th1/Th2 细胞免疫应答的平衡，诱导Th1 细胞分泌IL-12和干扰素－r(IFN-r)，抑制Th2 细胞因子的分泌。IL-12 诱导Th1 细胞的产生能力通过IFN-r 的作用而得以加强，其又能诱导IFN-r 的产生，故而形成一个正反馈调节，加强了Th1 的应答反应，抑制了Th2 型细胞免疫应答。IL-12 还能抑制免疫球蛋白E(IgE)的应答反应，从而减轻哮喘的症状。IL-4 主要由Th1 细胞分泌，是B 细胞产生IgE 抗体类别转换的主要辅助因子，能促进B 细胞产生免疫球蛋白M(IgM)并转变为IgE 抗体类别转换的主要辅助因子，能促进肥大细胞增殖与分化，在哮喘发病中起重要的作用。本研究结果显示，两组患者急性期血清IL-4 水平高于正常值，血清IL-12 水平低于正常值，两组差异无显著统计学意义。治疗后，血清IL-4 水平逐渐下降，血清IL-12 水平逐渐上升，但两组的差别有统计学意义，提示治疗组IL-4 降低和IL-12的提高较对照组明显。

用SERS 评定的不良反应，发现治疗组与对照组的各因子发生率及总分比较无显著统计学差异，两组的不良反应较轻微，常规检查的指标都在正常范围之内，提示艾司西酞普兰辅助治疗伴有抑郁的老年支气管哮喘是安全的。

本研究的不足之处是样本少、研究时间短、对患者的随访时间不够，需扩大样本量，延长研究时间，以期得到更详实的结论。

总之，对于合并抑郁的非急性发作期的老年支气管哮喘，在常规治疗的基础上辅以抗抑郁剂，可改善患者的焦虑、抑郁状态、减少不良情绪反应，使心理社会因素诱发和加重哮喘的作用减轻，且改善患者的肺通气功能，提高临床疗效。表明抗抑郁治疗，可以辅助改善肺功能，减少哮喘症状及发作频率，并且安全性好。该结果为临床应用抗抑郁药物联合治疗伴发抑郁症的老年哮喘患者提供了研究证据。

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