新生儿化脓性脑膜炎46例临床分析

杨 慧，冯晋兴，林素芳，魏雪梅，刘晓红

(1重庆医科大学附属深圳市儿童医院新生儿科，深圳 518026;2重庆医科大学附属深圳市儿童医院神经内科，深圳 518026)

新生儿化脓性脑膜炎是新生儿期的严重感染性疾病，由于症状不典型以及临床实验室检查的局限性，其发病率很难准确统计。在发达国家的发病率为0.3‰，在香港地区为0.5‰。在发展中国家，由于医疗卫生条件有限，可能新生儿化脓性脑膜炎的发病率被低估，在我国约为0.2‰～1.0‰［1］。近年来，随着我国经济水平的提高，新生儿监护技术和护理水平的进步，在经济发达地区，严重的感染性疾病的发生率下降，新生儿死亡率也随之下降。但在临床工作中，我们发现近年新生儿化脓性脑膜炎的病例有所增加，现将我院确诊的46例化脓性脑膜炎患儿的临床特点和治疗转归报道如下。

1 临床资料

1.1 一般资料

选择2011年1 月—2013年1 月在深圳市儿童医院新生儿科确诊的化脓性脑膜炎患儿46例。参照第4 版《实用新生儿学》诊断标准［1］。46例患儿中，男19例，女27例;平均年龄为14.5 d;平均体质量为3.3 kg;平均病程为2.6 d。胎龄33～42 周，其中早产儿1例、足月儿45例、小于胎龄儿4例;剖宫产21例、阴道产25例;患儿有重度窒息者1例、Ⅲ度污染1例、母亲合并妊高征5例、胆汁淤积症1例。

1.2 合并症

46例患儿中，同时存在败血症41例，其中4例合并肠炎、35例合并肺炎、2例合并脐炎、2例合并胆红素脑病、1例合并先天性心脏病、1例合并坏死性小肠结肠炎。

1.3 临床症状

根据患儿病史和入院后临床观察，患儿的各种临床症状及体征的发生率见表1。所有患儿均有反应迟钝，其他常见的表现依次为发热、呼吸系统改变、四肢肌张力改变、性发作、原始反射减弱或增强、前囟隆起或紧张及黄疸等。

1.4 实验室检查发现

外周血最常见的改变为贫血(主要为轻度)，其他改变是白细胞和C 反应蛋白(CRP)水平升高，部分患儿外周血白细胞和血小板水平下降(见表2)。脑脊液(CSF)检查发现所有患儿的白细胞数升高、蛋白升高、糖水平降低和乳酸脱氢酶升高(见表3)。患儿的各种实验室检查异常发生率见表4。

表1 化脓性脑膜炎患儿的常见临床表现

表2 化脓性脑膜炎患儿外周血检查结果

表3 化脓性脑膜炎患儿CSF 检查结果

表4 化脓性脑膜炎患儿外周血和CSF 检查异常的比例

1.5 细菌检出率及病原菌

所有患儿入院后抗生素治疗前均接受血培养检查，通过血培养和(或)CSF 培养找到病原菌，但部分患儿在入院前曾在外院住院治疗，使用过抗生素。46例患儿中，21例(45.7%)血培养阳性;7例(15.2%)CSF 培养阳性，其中6例血培养和CSF 培养均阳性，且病原相同。血培养阳性者中，以革兰氏阳性菌为多，分别为无乳链球菌10例，表皮葡萄球菌2例，金黄色葡萄球菌、溶血葡萄球菌、凝固酶阴性葡萄球菌和粪肠球菌各1例。革兰氏阴性杆菌为大肠埃希菌3例和黄杆菌1例。革兰氏阴性球菌仅1例，为脑膜炎奈瑟菌。CSF 培养阳性者也以革兰阳性球菌为主，6例为无乳链球菌、1例为黄杆菌。血培养与CSF 培养同时阳性的6例病例中，5例为无乳链球菌、1例为黄杆菌。

1.6 抗菌药物的使用

所有患儿入院后均经验性选用抗菌素，然后根据病原学培养及药敏结果和患儿的治疗效果调整抗菌素，46例患儿分别接受1～6 种抗菌素，其中单纯1种4例、2 种11例、3 种15例、4 种9例、5 种5例、6 种2例。选用的抗菌素包括头孢他啶(36例)、头孢曲松钠(10例)、美罗培南(34例)、万古霉素(10例)、利奈唑胺(21例)、青霉素(14例)、阿莫西林舒巴坦(7例)、头孢吡肟(1例)、环丙沙星(1例)及利福平(2例)。

1.7 临床短期结局

患儿住院时间为1～53 d，平均住院时间为23.7 d。死亡2例，1例为脑膜炎奈瑟菌感染，未行CSF 检查，住院当天死亡;1例的病原学未找到，死于脑疝。另有5例患儿因家长要求自动出院。出院时，有24例的CSF 完全恢复正常，另15例CSF 未完全正常，主要是CSF 蛋白偏高，个别是细胞数仍高。出院时，痊愈(临床和CSF 均正常且无并发症)20例，好转(临床正常但CSF 仍有异常或临床及CSF 均正常但有并发症)19例。所有患者中，24例(52.1%)有并发症，放弃治疗的患者全部来自此部分，表现为脑干听觉诱发电位异常12例、不同程度脑室扩张5例、硬膜下积液2例、脑软化灶2例、脑电图异常2例及脑萎缩1例。

2 讨论

对于新生儿化脓性脑膜炎的诊断，病原学诊断是金标准［1］，其中CSF 的检查至关重要。新生儿，尤其是早产儿的CSF 有自身的特点，蛋白偏高、易损伤，早产儿脑室内颅内出血的CSF 与细菌感染的CSF 表现相似［2］。

关于化脓性脑膜炎的治疗，最重要的是寻找病原菌和药敏实验。本组资料中，血培养阳性率为45.7%，CSF 培养阳性率为15.2%。胡超平等［3］报道66例小儿化脓性脑膜炎，22例(33.3%)通过CSF找到病原学依据。汪清等［4］报道的新生儿化脓性脑膜炎研究中，血培养的阳性率为38.0%，CSF 培养阳性率为21.0%。Jean 等［5］报道2001年—2007年间的444例新生儿细菌性脑膜炎，CSF 培养检出397例(89.4%)，CSF 染色、荚膜抗原及聚合酶链反应(Polymerase Chain Reaction，PCR)等其他方式则检出23例(5.2%)，另有19例(4.3%)经血培养确诊，仅5例(1.1%)患儿的CSF和血培养均阴性，通过尿培养、阴道涂片、胃液培养、血中细菌抗原检测获得病原等方法确定诊断。

Aletayeb 等报道的一项研究中，血和CSF 的培养阳性率为58.0%［6］。对比上述结果，可见我国的病原菌检出率偏低，原因可能与抗生素广泛使用、非原始CSF 标本及检测手段不多有关，提示临床上应谨慎使用抗生素、尽可能留取原始CSF 标本(尤其是高热感染患者)、多部位获取标本及采用多种实验检查手段以尽最大可能找到病原菌。还有研究认为，反复CSF 培养阳性是患儿死亡率高的预测指标［7］。

新生儿化脓性脑膜炎的病原在各个地区间存在差异，同时随着时间发展，同一地区的病原谱也会发生变化。大部分研究显示，在发达国家，主要以B 族链球菌(Group B streptococcus，GBS)、大肠杆菌属和李斯特菌为主;而在发展中国家，细菌谱更加多样，以GBS、革兰氏阴性杆菌和革兰氏阳性球菌为主［8，9］。新生儿化脓性脑膜炎的细菌谱已发生较大的改变，原因与疫苗接种、细菌耐药性产生及区域的治疗有关。肺炎链球菌、流感嗜血杆菌和脑膜炎奈瑟菌均因疫苗接种而明显减少，新生儿也因母亲的接种致使其发生率大大降低［10，11］。本研究以无乳链球菌为主，其次为葡萄球菌、链球菌和大肠埃希菌为主。Jean 等［5］报道的444例患儿中，59.0%为GBS感染，28.0%为大肠杆菌感染;早产儿中大肠杆菌是最常见致病菌，而且是早发型(生后0～4 d)化脓性脑膜炎的最常见致病菌。而Aletayeb 等报道的资料中，以大肠埃希菌及肺炎克雷伯菌为主，且54.8%的细菌性脑膜炎为院内感染，其中66.0%患儿发生死亡［6］。GBS 是常见的母婴携带细菌，是否发病或发生败血症或脑膜炎取决于患儿的免疫状态［12］。国外报道较多的李斯特菌因其培养条件高，我院未能监测到。可见，细菌谱与地域有较大关系，同时也与早发、是否院内感染、监测手段与条件等有较大关联。

治疗上，最重要的是找到病原菌，根据药敏实验选择抗生素，但是在没有获得病原菌的情况下，可以根据本国家、本地区的经验选择抗生素。我院本组资料大部分入院时选择可透过血脑屏障的三代头孢霉素或碳青霉烯类抗生素。这两类抗生素对革兰氏阴性杆菌效果好，对于革兰氏阳性球菌方面，大部分患儿使用了万古霉素及利奈唑胺等抗球菌药物。

新生儿化脓性脑膜炎治疗疗程，目前尚没有随机对照试验证据做推荐。《实用新生儿学》［1］推荐革兰氏阴性杆菌性脑膜炎的疗程至少3 周，革兰氏阳性球菌至少2 周。本组患儿平均治疗时间23.7 d，但实际治愈时间应大于此，因资料中存在部分患儿放弃治疗。另外，本研究观察到部分患儿治疗3～4 周后临床症状消失，但CSF 中的白细胞数没有恢复正常，延长疗程2～3 周，CSF 的细胞数仍略高。大部分患儿的CSF 蛋白亦未完全降至正常，出院时不正常者达32.6%，这就让我们需要重新考虑停药的指征，是否一定要CSF 细胞数完全降至20 ×106/L 以下，CSF 蛋白及糖是否一定需要完全降至正常。Molyneux 等［13］的一项较大研究显示，短疗程治疗是安全和有效的，496例患儿中仅2例复发，而508例接受长疗程的患儿无复发，统计学无显著差异。但该文献所作研究是在病情稳定后延长治疗时间的对比分析，因文献未说明CSF 蛋白是否需要降至正常，故仅提示病情平稳后延长用药是不必要的，却未能提供好的停药指征。

新生儿化脓性脑膜炎的死亡率10%～15%，本研究为4.35%。存活者神经系统后遗症发生率约为20%～50%［6］，本组资料短期为52.4%，相信长期可能还会高。大部分研究显示，CSF 蛋白高、年龄小、昏迷、持续抽搐＞72 h、白细胞减少及CRP 升高是预后不佳的指标。CRP 明显升高还是新生儿化脓性脑膜炎脑积水需要引流的一项预测指标［14，15］。

本研究还需要扩大样本量，延长随访时间，进一步了解现有对新生儿化脓性脑膜炎的诊断和治疗与长期预后的关系。

［1］邵肖梅，叶鸿瑁，丘小汕.实用新生儿学［M］.4 版.北京:人民卫生出版社，2011:347－351.

［2］Smith PB，Garges HP，Cotton CM，et al.Meningitis in preterm neonates:importance of cerebrospinal fluid parameters［J］.Am J Perinatol，2008，25:421－426.

［3］胡超平，周水珍，张林妹，等.小儿化脓性脑膜炎66例诊疗分析［J］.中国实用儿科杂志，2012，27:206－208.

［4］汪清，李艳红.新生儿化脓性脑膜炎42例临床分析［J］.苏州大学学报(医学版)，2012，32:585－589.

［5］Jean G，Corinne L，Olivier R，et al.Neonatal bacterial meningitis:444 cases in 7 years［J］.Pediatr Infect Dis J，2011，30:212－217.

［6］Aletayeb MH，Ahmad FS，Masood D.Eleven-year study of causes of neonatal bacterial meningitis in Ahvaz，Iran［J］.Pediatr Int，2010，52:463－466.

［7］Greenberg RG，Benjamin DK，Cohen－Wolkowiez M，et al.Repeat lumbar punctures in infants with meningitis in the neonatal intensive care unit［J］.J Perinatol，2011，31:425－429.

［8］Furyk JS，Swann O，Molyneux E.Systematic review:neonatal meningitis in the developing world［J］.Trop Med Int Health，2011，16:672－679.

［9］Das RR.Neonatal meningitis and the developing world［J］.Trop Med Int Health，2012，17:260.

［10］Melin P.Neonatal group B streptococcal disease:from pathogenesis to preventive strategies［J］.Clin Microbiol Infect，2011，17:1294－1303.

［11］Shruti A，Simon N.Acute bacterial meningitis in infants and children:epidemiology and management［J］.Pediatric Drugs，2011，13:385－400.

［12］Wennekamp J，Henneke P.Induction and termination of inflammatory signaling in group B streptococcal sepsis［J］.Immunol Rev，2008，225:114－127.

［13］Molyneux E，Nizami SQ，Saha S，et al.5 versus 10 days of treatment with ceftriaxone for bacterial meningitis in children:a doubleblind randomised equivalence study［J］.Lancet，2011，377:1837－1845.

［14］Hemmati F，Pishva N.C-reactive protein as an indicator of aqueductal gliosis and hydrocephaly in neonatal meningitis［J］.Singapore Med J，2008，49:e163－165.

［15］Klinger G，Chin CN，Beyene J，et al.Predicting the outcome of neonatal bacterial meningitis［J］.Pediatrics，2000，106:477－482.