线粒体功能障碍与心血管疾病*

熊 燕， 张 梅， 陈 菲， 方伟进

(广州医学院蛇毒研究所和药理教研室，广东 广州 510182)

·综述·

线粒体功能障碍与心血管疾病*

熊 燕△， 张 梅， 陈 菲， 方伟进

(广州医学院蛇毒研究所和药理教研室，广东 广州 510182)

心血管疾病是严重危害人类健康的头号杀手。随着我国经济的飞速发展，人们生活水平的大幅度提高，饮食结构和生活方式的明显改变以及社会人口老龄化的急剧增加，心血管疾病的危害更加凸显和尖锐。据统计，全球每年约有1 700多万人死于心血管疾病；而在我国每年大约有300万人死于心血管疾病，占总死亡原因的41%[1]。动脉粥样硬化、高血压、心肌缺血-再灌注损伤、心力衰竭等都是常见的心血管疾病或病理过程。然而，它们的发生机制并不完全清楚。越来越多的研究表明，线粒体功能障碍与心血管疾病密切相关，因此，认识和深入研究线粒体功能障碍在心血管疾病发生发展中的重要作用，为阐明心血管疾病的发病机制及其临床防治拓开新思路。

1 线粒体结构与功能

1.1线粒体结构 线粒体(mitochondrion)是真核细胞能量产生的主要场所，也在细胞信号调节控和细胞凋亡调节中起重要作用。线粒体系由双层膜构成的棒状或粒状结构，从外向内分为线粒体外膜、膜间隙、内膜和基质4个区室。不同组织细胞中的线粒体数量不等，可从成熟红细胞中的几个到心肌细胞和肝脏细胞中的上万个不等，这种差异主要取决于细胞对能量的需求量不同，如心肌细胞对能量需求量大，代谢旺盛，线粒体数量多，约占细胞体积的40%。线粒体在细胞内的分布也是不均一的，常常集中分布于细胞代谢活跃的区域。

2 线粒体功能障碍及其机制

2.1线粒体功能障碍 线粒体功能障碍主要表现为：(1)ATP合成减少：线粒体呼吸酶活性降低以及UCPs和ANT引起的质子漏使线粒体膜电位降低，从而导致ATP合成减少；(2)ROS增多：包括呼吸链电子传递减慢使ROS产生绝对增多或/和抗氧化酶活性降低使ROS相对增多；(3)Ca2+紊乱：线粒体膜电位降低造成线粒体对Ca2+摄取减少或线粒体Ca2+外流增加引起细胞Ca2+紊乱，进一步影响Ca2+相关酶活性的调节和信号转导；(4)细胞凋亡：经线粒体通透性转变孔(mitochondrial permeability transition pore, mPTP)开放或者其它非mPTP依赖性通路介导Cyt C释放，激活caspase级联反应，诱导细胞凋亡。

2.2线粒体功能障碍的可能机制

2.2.1氧化应激是引起线粒体功能障碍的主要原因 线粒体不仅是细胞内ROS产生的主要场所，也是ROS攻击首当其冲的靶标；因此，当线粒体抗氧化酶包括锰超氧化物歧化酶(manganese superoxide dismutase，Mn-SOD)、谷胱甘肽和谷胱甘肽过氧化物酶等的抗氧化能力降低或线粒体ROS生成增多时，就会导致氧化应激(oxidative stress)。线粒体超氧阴离子生成增多时，还可与一氧化氮(nitric oxide，NO)反应生成具有强氧化作用的过氧亚硝酸根阴离子(peroxynitrite, ONOO-)，引起硝基化应激(nitrosative stress)。氧化应激和硝基化应激不仅抑制线粒体呼吸酶活性，减慢呼吸链的电子传递，增加ROS产生；还可以上调UCPs表达[2]。UCPs是位于线粒体内膜中的一类具有离子通道作用的蛋白质，它可让线粒体内膜外间隙中的H+再返回线粒体基质形成质子漏，从而降低线粒体膜电位，使氧化-磷酸化解偶联，减少ATP合成；同时UCPs也减少线粒体ROS生成；因此，适量的UCPs表达是细胞对氧化应激的一种保护反应，以减少线粒体ROS的生成；但过度的UCPs表达则是介导氧化或硝基化应激引起线粒体功能障碍的效应分子。由此可见，UCPs在线粒体功能障碍中起重要作用。氧化应激还可引起线粒体DNA、蛋白质和脂质的损害。ROS本身也可以诱导线粒体产生更多的ROS，这一现象称之为ROS诱导的ROS释放(ROS-induced ROS release，RIRR)[3]。RIRR是在过度氧化应激等条件下触发mPTP和内膜阴离子通道开放，导致线粒体膜电位降低和ROS向细胞浆释放，后者又可作为第二信使来刺激邻近线粒体的RIRR，由此形成RIRR正反馈机制，导致线粒体功能进一步损害甚至细胞凋亡。

2.2.2钙紊乱是导致线粒体功能障碍的重要因素 线粒体Ca2+摄取和排出共同维持细胞内Ca2+稳态；线粒体氧化磷酸化与Ca2+调节密切相关，呼吸链电子传递形成的线粒体膜电位有利于线粒体对Ca2+的摄取；线粒体内的Ca2+能上调氧化磷酸化中重要脱氢酶活性而促进ATP合成；因此，任何影响呼吸链复合物活性的因素如氧化应激、影响线粒体膜电位的因素如质子漏形成、mPTP开放和线粒体DNA突变等都可造成线粒体Ca2+紊乱。此外，线粒体Ca2+外流载体饱和及Ca2+转运系统损害也是引起线粒体Ca2+过荷的原因。最近研究报道，钙紊乱引起心肌线粒体功能障碍主要通过mPTP介导的而不是经Ca2+单向转运体[4]；因此，用mPTP 开放阻滞剂环孢素A防治钙紊乱引起的心肌线粒体功能障碍可能比Ca2+单向转运体抑制剂更有效。

2.2.3线粒体生物合成减少与线粒体功能障碍密切相关 线粒体生物合成是指形成新的线粒体及其生成ATP的能力；通常用线粒体DNA含量来反映线粒体生物合成。人们一般采用线粒体基因如细胞色素C氧化酶亚基Ⅰ(cytochrome C oxidase subunitⅠ, COXⅠ)与核基因β-actin拷贝数的比值来反映线粒体DNA含量[5]。已知过氧化物酶体增殖物激活受体γ辅助活化因子1α(peroxisome proliferators-activated receptor gamma coactivator 1 alpha，PGC-1α)是线粒体生物合成的主要调节因子。它通过刺激核呼吸因子(nuclear respiratory factor 1, NRF-1)和线粒体转录因子A(mitochondrial transcription factor A, mtTFA)表达，使编码线粒体蛋白的基因表达上调，线粒体生物合成增加[6]。已知内皮型NOS(endothelial NOS, eNOS)合成的NO是刺激PGC-1α表达、促进线粒体生物合成的重要因子；其次，AMP激活蛋白激酶(AMP-activated protein kinase，AMPK)也是调节线粒体生物合成的因子之一；当机体能量消耗较大时，ATP/ADP比例降低，AMP水平升高，后者通过AMPK上调线粒体基因表达，增加线粒体生物合成和能量供应[7]；此外，还有多条信号通路与线粒体生物合成调节有关如Ca2+依赖的信号通路、一氧化碳信号通路以及氧化应激和限食等，它们通过引起细胞内Ca2+、cAMP、NO或ATP/AMP比例的改变，上调PGC-1α的表达与活性，促进线粒体的生物合成。许多研究已证明，肥胖、胰岛素抵抗及糖尿病病人和动物的骨骼肌、心肌、肝脏和脂肪细胞中线粒体DNA拷贝数和PGC-1α基因转录与表达均明显降低，反映线粒体生物合成降低；甚至在糖尿病病人后代糖耐量降低时就有骨骼肌PGC-1α表达及线粒体密度降低；因此，有学者认为线粒体生物合成减少可能是糖尿病线粒体功能障碍的始发因素；也有学者认为心肌线粒体合成减少是代谢综合症并发心血管疾病的标志。

2.2.4线粒体通透性转变是导致线粒体功能进一步障碍甚至细胞死亡的重要原因 线粒体通透性转变(mitochondrial permeability transition, MPT)系指线粒体内膜通透性突然增加，是由于mPTP开放所致。mPTP是位于线粒体膜上由多蛋白所形成的非选择性复合孔道，容许分子量在1.5 kD以下的溶质分子如H+、Ca2+和谷胱甘肽及细胞色素C通过。mPTP主要由线粒体外膜的电压依赖性阴离子通道蛋白、内膜的腺苷酸转位子蛋白和基质中的亲环素蛋白D(cyclophilin D，CyP-D)和一些调控分子如苯二氮卓类受体、己糖激酶和磷酸肌酸激酶共同组成。CyP-D是环孢素A的细胞内受体；因此，环孢素A能与CyP-D特异性结合，阻止mPTP开放, 保护心肌缺血/再灌注损伤[8]。许多因素如线粒体膜电位降低、线粒体内ATP耗竭，游离脂肪酸增加、氧化应激、钙、磷酸盐等均可刺激mPTP开放，但氧化应激和Ca2+在诱导mPTP开放中发挥了重要作用；mPTP的开放能诱导心肌细胞释放更多的活性氧，形成恶性循环[9]。生理状态下，mPTP也呈间断、可逆性开放，这便于Ca2+从线粒体基质释放到胞浆以实现线粒体对细胞内钙稳态的调节；病理状态下，mPTP呈高电导模式的长时程、不可逆性开放，使线粒体内膜外的H+大量返流回基质，线粒体内膜全面去极化，导致线粒体内膜电位崩溃，氧化-磷酸化完全解偶联，ATP合成停止；线粒体基质外流，还原型谷胱甘肽耗竭，超氧阴离子大量生成；基质渗透压升高，线粒体明显肿胀，最终导致线粒体外膜破裂，释放内外膜间隙中的细胞色素C和凋亡诱导因子等，通过激活caspase通路引起细胞凋亡或死亡。

2.2.5线粒体DNA突变累积到一定程度亦可致线粒体功能障碍 线粒体是一种半自主性细胞器，具有自己的遗传物质——线粒体DNA(mitochondrial DNA, mtDNA)，能够独立地复制、转录和翻译部分线粒体蛋白质，由于mtDNA是裸露的，缺乏组蛋白和DNA结合蛋白的保护，又处于线粒体呼吸链氧化磷酸化产生的高活性氧的环境之中，因此，mtDNA极易受氧自由基攻击而致氧化损害[5]，加之mtDNA缺乏有效的修复系统，故mtDNA损害后易致突变；因为mtDNA无内含子，所以mtDNA突变很容易累及到基因组内重要的功能区如氧化磷酸化(oxidative phosphorylation, OXPHOS)酶基因密码区；随着mtDNA突变程度日积月累达到一定阈值时即可导致线粒体功能障碍相关性疾病的临床症状，此即为线粒体基因突变的阈值效应。

3 线粒体功能障碍与心血管疾病

3.1线粒体功能障碍与动脉粥样硬化 动脉粥样硬化(atherosclerosis)是导致心血管疾病死亡的主要原因。内皮细胞损害是动脉粥样硬化的始发因素；单核细胞浸润血管壁，分化为巨噬细胞吞噬脂质成为泡沫细胞，并刺激血管平滑肌细胞增殖及其向内膜下迁移形成纤维脂肪病变和纤维斑块系动脉粥样硬化的重要病理过程。线粒体功能障碍时进行性呼吸链酶活性降低、产生过多的ROS以及累积的mtDNA损害或突变都与动脉粥样硬化的发生发展密切相关[10-11]。大量研究表明，氧化型低密度脂蛋白(oxidatived low-density lipoprotein，ox-LDL)在动脉粥样硬化的发生发展中起重要作用；线粒体产生的ROS及其修饰的ox-LDL涉及动脉粥样硬化的各个病理过程。Ox-LDL又可通过抑制线粒体呼吸酶活性，导致线粒体呼吸链电子传递减慢，增加ROS生成，形成恶性循环，促进内皮损伤和动脉粥样硬化形成[12]。apoE-/-鼠是一种缺乏载脂蛋白E的动物模型，这种小鼠血浆中低密度脂蛋白胆固醇和甘油三酯的水平显著增加，容易出现动脉粥样硬化病变。研究发现，apoE-/-鼠Mn-SOD(SOD2)活性降低，线粒体DNA损伤增加，并早于动脉粥样硬化斑块的形成；apoE-/-鼠线粒体氧化应激增强，动脉粥样硬化病变明显加重[13]；此外，来自apoE-/--SOD2+/-小鼠的研究显示，线粒体ROS增加不仅促进动脉粥样硬化斑块的形成，而且还增加机体对动脉粥样硬化危险因子的易感性[14]。毛细血管扩张性共济失调症突变蛋白(ataxia telangiectasia mutated，ATM)蛋白是一种与DNA修复及维持基因组稳态有关的蛋白激酶，同时也调节mtDNA的生物合成和含量。最近研究发现[10-11]，apoE-/-ATM+/-鼠在高脂饮食喂养之前即出现高脂血症，表现为明显加速的动脉粥样硬化，并且病变斑块处的血管平滑肌细胞和巨噬细胞微核和DNA碎片增多，线粒体DNA含量减少，ROS和mtDNA氧化性加成物增加。这些结果提示DNA修复功能障碍引起的mtDNA损害可直接加速apoE-/-鼠动脉粥样硬化以及促进糖尿病动脉粥样硬化并发症形成。此外，mPTP瞬时开放可使线粒体膜电位去极化；而mPTP长时间开放导致基质肿胀，线粒体外膜破裂，并诱导细胞凋亡。这两种变化都能促进动脉粥样硬化的发生和发展。综上所述，氧化应激与线粒体功能障碍互为因果，在动脉粥样硬化的形成中发挥关键作用；线粒体功能障碍与动脉粥样硬化诱因相互作用，加速动脉粥样硬化的发生发展；而mtDNA损伤和修复功能障碍则可能是导致动脉粥样硬化的直接原因。

3.2线粒体功能障碍与高血压 高血压(hypertension)是现代社会中一种常见的心血管疾病。血管内皮损伤、内膜增厚、血管壁弹性组织变性以及血管平滑肌细胞增殖是高血压病的主要病理变化。越来越多的研究表明，线粒体功能障碍与高血压密切相关。线粒体产生的超氧阴离子可氧化灭活内皮细胞合成释放的NO，使内皮依赖性血管舒张功能降低，血管张力增加，血压升高。UCP2基因多态性或表达改变引起的线粒体氧化磷酸化解偶联也与高血压有关[15]；Bernal-Mizrachi 等研究发现，将UCP1基因转染到小鼠的血管平滑肌细胞7 d后明显升高动脉血压并增加血浆肾素活性。此外，线粒体产能缺乏、钙过荷以及线粒体DNA突变等都涉及动脉高血压和高血压性心脏病的病理过程。众所周知，血管紧张素II(angiotensin II，Ang II)在高血压的发生发展中起重要作用，Ang II亦可通过刺激线粒体活性氧的产生，灭活内皮细胞NO，导致血管内皮功能不全[16]；血管紧张素转化酶抑制剂和Ang II受体阻断剂既可治疗高血压，也可明显改善线粒体功能。线粒体功能障碍还与血压调节中枢的功能紊乱有关。Chan等[17]研究显示，在自发性高血压大鼠的延髓头端腹外侧区线粒体来源的ROS生成增加，并伴有线粒体呼吸酶活性抑制；给予辅酶Q10改善线粒体电子传递功能后，明显降低全身平均动脉血压和交感神经张力；而给予鱼藤酮抑制电子传递链后，则明显升高全身平均动脉血压和交感神经张力。此外，线粒体基因多态性和线粒体tRNA基因突变也与高血压的发病有关。为了确定线粒体功能障碍与原发性高血压之间的因果关系，Wang等[18]对一个中国大家庭5代共106个母系遗传高血压患者的临床、遗传分子和生物化学分析发现，线粒体tRNAIle4263A>G突变引起线粒体呼吸能力的降低与高血压的形成有关。线粒体疾病具有母系遗传性，研究发现高血压也存在明显的母系遗传效应；最近的研究进一步证实，母系遗传的线粒体tRNA突变引起的线粒体功能障碍与原发性高血压的发病有关[19]。以上研究表明，线粒体产生的ROS增加、ATP生成减少、钙过荷以及线粒体电子传递链酶活性抑制等线粒体功能障碍在高血压的发生发展中起重要作用，除此以外，线粒体基因多态性和线粒体tRNA基因突变也与高血压发病有关，尤其是母系遗传的线粒体基因突变所导致的线粒体功能障碍更被证实为引起原发性高血压的重要病因。

3.3线粒体功能障碍与心肌缺血-再灌注损伤 心肌缺血再灌注损伤(ischemia-reperfusion injury)常见于急性心肌梗死后的复灌治疗，表现为心律失常和心脏舒缩功能降低(心肌顿抑)等现象，这些变化与心肌能量代谢障碍、微血管损伤、心肌细胞坏死或凋亡有关；其中线粒体能量代谢障碍是引起心肌缺血再灌注损伤的重要因素[20]，主要机制包括线粒体ATP生成减少并产生过量的ROS引起氧化应激、Ca2+过荷和mPTP持续性开放[8]。

缺血心肌再灌注时产生过量的ROS是引起心肌缺血再灌注损伤的主要原因，而线粒体是心肌缺血再灌注过程中产生ROS的重要来源。一方面ROS增多可损伤线粒体的膜系统，从而影响线粒体膜电位，造成线粒体ATP合成障碍；另一方面线粒体功能障碍产生过多的ROS不能被及时清除可导致蛋白质和脂质过氧化，损害线粒体膜的通透性，引起电子传递链酶活性的进一步下降,进而形成恶性循环，最终造成心肌细胞凋亡和坏死[24]。有研究显示，与野生型鼠相比，p66Shc-/-鼠在心脏缺血再灌后明显减轻氧化应激和心肌损伤，证实线粒体产生过多的ROS是引起心肌缺血再灌损伤的原因之一[21]；因此，抗氧化应激是防治心脏缺血再灌损伤的重要手段。

大量研究表明，心肌缺血再灌时引起细胞Ca2+过荷也是导致心肌缺血再灌注损伤的重要原因，而且它与ROS过量产生互为因果；ROS可改变线粒体膜的通透性，造成Ca2+顺浓度梯度进入线粒体，并以不溶性磷酸钙的形式沉积于线粒体内膜，使氧化磷酸化障碍，ATP生成减少而ROS产生进一步增多；线粒体能量产生障碍可使心肌膜上ATP依赖性Na+泵活性下降，细胞内Na+升高，激活 Na+-Ca2+交换子，使胞内Ca2+增多而加剧Ca2+过荷[8]。最近研究发现，在缺血再灌心脏miR-214通过抑制编码 Na+-Ca2+交换子的mRNA 表达，调节细胞钙内流，并抑制钙介导的细胞死亡信号通路，发挥细胞保护作用[22]。这些研究结果提示，调控线粒体内Ca2+超载可能是防治心脏缺血再灌损伤的靶点之一。除了氧化应激和Ca2+过荷之外，线粒体mPTP呈高通透性持久性开放在缺血再灌损伤中也发挥重要作用。mPTP持久开放使大量小分子进入线粒体，造成线粒体肿胀和外膜破裂、膜电位崩溃，同时释放多种促凋亡因子(如CytC等)诱导细胞凋亡或死亡[8]。近年研究证实，雌激素受体活化剂的抗心肌缺血再灌损伤保护作用就是通过抑制线粒体mPTP的开放而实现[23]。荭草素对缺血再灌心肌细胞的保护作用亦与抑制线粒体mPTP开放有关[24]。甚至线粒体分裂抑制剂保护心肌缺血再灌损伤也是与降低线粒体mPTP的敏感性有关[25]。因此，环孢素A等阻止mPTP开放的药物，对心肌缺血再灌注损伤发挥保护作用[8]；关闭mPTP可作为治疗心肌缺血再灌损伤的靶标之一[26]。综上所述，改善线粒体功能，减少线粒体ROS产生过量引起氧化应激、防止细胞内钙超载和阻止线粒体mPTP的开放均是防治缺血再灌心脏损伤的有效措施。

3.4线粒体功能障碍与心力衰竭 心力衰竭(heart failure)是指心脏泵血能力降低造成心脏输出量的绝对或相对减少而不能满足机体需要的病理过程；是心肌梗死、高血压和心肌病等多种心血管疾病发展的终末阶段。线粒体功能障碍与心力衰竭的关系主要体现在以下几个方面：首先是线粒体能量代谢障碍在心衰发生发展中起重要作用；在临床病人和多种动物模型的研究表明，心力衰竭时心肌线粒体存在着电子传递链和氧化磷酸化复合物等功能缺陷；在心力衰竭动物模型研究发现，心肌线粒体复合物IV活性明显减低；复合物I和复合物III的活性也受到抑制[27]；这些改变不仅使线粒体ATP合成减少，还使线粒体ROS生成增加；心肌线粒体能量代谢障碍加重心脏机械功能紊乱和心功能的恶化；ROS通过氧化修饰心肌的肌原纤维蛋白，导致心脏收缩功能的进行性减低和心脏不可逆损伤；最近研究发现，在没有明显心力衰竭或轻度心力衰竭的病人就表现出心肌线粒体OXPHOS、呼吸链复合物和脂肪酸氧化能力的缺陷，而在病程的晚期则表现为线粒体质量和数量的受损；这些结果证实了线粒体功能障碍在心力衰竭进程中起重要作用[28]。其次，线粒体生物合成受损也与心衰的发生发展密切相关。在不同的实验性心力衰竭模型研究表明，心肌PGC-1α、NRF-1和 mtTFA等促线粒体生物合成因子表达下调，线粒体DNA含量降低；这些变化不仅导致线粒体生物合成减少，也引起线粒体氧化磷酸化以及对脂肪酸氧化能力降低，使心肌能量生成不足，加重心力衰竭的发展[29]。虽然Sebastiani等曾报道不同的研究结果，心力衰竭时心脏mtDNA和线粒体增殖增加，但却表现为成熟度的降低。最近的研究进一步证明，线粒体生物合成障碍早于心力衰竭的发生，在先天性心脏病患者，线粒体DNA复制受损引起病人右心室mtDNA缺失，导致心脏由肥厚转向衰竭[30]。由此可见，线粒体生物合成的改变是促进心力衰竭时心脏病理变化的原因之一。此外，代谢重塑是心力衰竭时心脏线粒体的另一重要变化；正常心脏中脂肪酸代谢提供了70%的能量供应，而心力衰竭时心脏的代谢底物从脂肪酸转变为葡萄糖；并且脂肪酸氧化的大幅降低并不伴有葡萄糖氧化的代偿性增加，使得衰竭心脏的能量生成进一步受损。心肌线粒体能量生物合成障碍和心力衰竭互为因果，恶性循环地促进了心力衰竭的发展。因此，Neubauer指出“衰竭的心脏就好像能量耗竭的引擎”；治疗心力衰竭的重要方法就是改善心肌的能量供应。综上所述，线粒体既是心力衰竭时病理因子攻击的靶标，也是心力衰竭时各种病理变化的起源；因此，靶向性地防止线粒体损伤，维护其功能的完整性，优化底物代谢和减轻氧化应激将是治疗心力衰竭的重要策略。

4 结语

线粒体在机体能量产生、信号转导以及氧化应激、Ca2+稳态和细胞凋亡调节过程中均发挥着重要的作用，线粒体的半自主性又决定其具有一定遗传特征，因此，线粒体功能正常在生命活动中是至关重要的。线粒体功能障碍的机制复杂多样并相互联系、相互影响；到目前为止，心血管疾病时引起线粒体功能障碍的始动机制仍不清楚[31-32]；随着研究的不断深入，线粒体功能障碍在心血管疾病中的重要地位将会逐渐凸显，为今后心血管疾病的研究和防治开拓新思路。

[1] Hu SS, Kong LZ, Gao RL, et al. Outline of the report on cardiovascular disease in China,2010[J]. Biomed Environ Sci, 2012, 25(3): 251-256.

[2] El-Khoury TG, Bahr GM, Echtay KS. Muramyl-dipeptide-induced mitochondrial proton leak in macrophages is associated with upregulation of uncoupling protein 2 and the production of reactive oxygen and reactive nitrogen species[J]. FEBS J, 2011, 278(17): 3054-3064.

[3] Biary N, Xie C, Kauffman J, et al. Biophysical properties and functional consequences of reactive oxygen species (ROS)-induced ROS release in intact myocardium[J]. J Physiol, 2011, 589(Pt 21): 5167-5179.

[4] Yarana C, Sripetchwandee J, Sanit J, et al. Calcium-induced cardiac mitochondrial dysfunction is predominantly mediated by cyclosporine A-dependent mitochondrial permeability transition pore[J]. Arch Med Res, 2012, 43(5):333-338.

[5] Shokolenko I, Venediktova N, Bochkareva A, et al. Oxidative stress induces degradation of mitochondrial DNA[J]. Nucleic Acids Res, 2009, 37(8): 2539-2548.

[6] Sheng B, Wang X, Su B, et al. Impaired mitochondrial biogenesis contributes to mitochondrial dysfunction in Alzheimer’s disease[J]. J Neurochem, 2012, 120(3): 419-429.

[7] Li L, Mühlfeld C, Niemann B, et al. Mitochondrial biogenesis and PGC-1α deacetylation by chronic treadmill exercise: differential response in cardiac and skeletal muscle[J]. Basic Res Cardiol, 2011, 106(6): 1221-1234.

[8] Penna C, Perrelli MG, Pagliaro P. Mitochondrial pathways, permeability transition pore and redox signaling in cardioprotection: therapeutic implications[J]. Antioxid Redox Signal, 2013,18(5):556-599.

[9] Gordon LI, Burke MA, Singh AT, et al. Blockade of the erbB2 receptor induces cardiomyocyte death through mitochondrial and reactive oxygen species-dependent pathways[J]. J Biol Chem, 2009, 284(4): 2080-2087.

[10] Mercer JR, Cheng KK, Figg N, et al. DNA damage links mitochondrial dysfunction to atherosclerosis and the metabolic syndrome[J]. Circ Res, 2010, 107(8): 1021-1031.

[11] Chistiakov DA, Sobenin IA, Bobryshev YV, et al. Mitochondrial dysfunction and mitochondrial DNA mutations in atherosclerotic complications in diabetes[J]. World J Cardiol, 2012, 4(5): 148-156.

[12] Roy Chowdhury SK, Sangle GV, Xie X, et al. Effects of extensively oxidized low-density lipoprotein on mitochondrial function and reactive oxygen species in porcine aortic endothelial cells[J]. Am J Physiol Endocrinol Metab, 2010, 298(1): E89-E98.

[13] Devarajan A, Bourquard N, Hama S, et al. Paraoxonase 2 deficiency alters mitochondrial function and exacerbates the development of atherosclerosis[J]. Antioxid Redox Signal, 2011, 14(3): 341-351.

[14] Harrison CM, Pompilius M, Pinkerton KE, et al. Mitochondrial oxidative stress significantly influences atherogenic risk and cytokine-induced oxidant production[J]. Environ Health Perspect, 2011, 119(5): 676-681.

[15] Chan SH, Wu CA, Wu KL, et al. Transcriptional upregulation of mitochondrial uncoupling protein 2 protects against oxidative stress-associated neurogenic hypertension[J]. Circ Res, 2009, 105(9): 886-896.

[16] Widder JD, Fraccarollo D, Galuppo P, et al. Attenuation of angiotensin II-induced vascular dysfunction and hypertension by overexpression of thioredoxin 2[J]. Hypertension, 2009, 54(2): 338-344.

[17] Chan SH, Wu KL, Chang AY, et al. Oxidative impairment of mitochondrial electron transport chain complexes in rostral ventrolateral medulla contributes to neurogenic hypertension[J]. Hypertension, 2009, 53(2): 217-227.

[18] Wang S, Li R, Fettermann A, et al. Maternally inherited essential hypertension is associated with the novel 4263A>G mutation in the mitochondrial tRNAIlegene in a large Han Chinese family[J]. Circ Res, 2011, 108(7): 862-870.

[19] Qiu Q, Li R, Jiang P, et al. Mitochondrial tRNA mutations are associated with maternally inherited hypertension in two Han Chinese pedigrees[J]. Hum Mutat, 2012, 33(8): 1285-1293.

[20] Perrelli MG, Pagliaro P, Penna C. Ischemia/reperfusion injury and cardioprotective mechanisms: role of mitochondria and reactive oxygen species[J]. World J Cardiol, 2011, 3(6): 186-200.

[21] Carpi A, Menabò R, Kaludercic N, et al. The cardioprotective effects elicited by p66Shcablation demonstrate the crucial role of mitochondrial ROS formation in ischemia/reperfusion injury[J]. Biochim Biophys Acta, 2009, 1787(7): 774-780.

[22] Aurora AB, Mahmoud AI, Luo X, et al. MicroRNA-214 protects the mouse heart from ischemic injury by controlling Ca2+overload and cell death[J]. J Clin Invest, 2012, 122(4): 1222-1232.

[23] Bopassa JC, Eghbali M, Toro L, et al. A novel estrogen receptor GPER inhibits mitochondria permeability transition pore opening and protects the heart against ischemia-reperfusion injury[J]. Am J Physiol Heart Circ Physiol, 2010, 298(1): H16-H23.

[24] Lu N, Sun Y, Zheng X. Orientin-induced cardioprotection against reperfusion is associated with attenuation of mitochondrial permeability transition[J]. Planta Med, 2011, 77(10): 984-991.

[25] Ong SB, Subrayan S, Lim SY, et al. Inhibiting mitochondrial fission protects the heart against ischemia/reperfusion injury[J]. Circulation, 2010, 121(18): 2012-2022.

[26] Javadov S, Karmazyn M, Escobales N. Mitochondrial permeability transition pore opening as a promising therapeutic target in cardiac diseases[J]. J Pharmacol Exp Ther, 2009, 330(3): 670-678.

[27] Rosca MG, Vazquez EJ, Kemer J, et al. Cardiac mitochondria in heart failure: decrease in respirasomes and oxidative phosphorylation[J]. Cardiovasc Res, 2008, 80(1): 30-39.

[28] Lemieux H, Semsroth S, Antretter H,et al. Mitochondrial respiratory control and early defects of oxidative phosphorylation in the failing human heart[J]. Int J Biochem Cell Biol, 2011, 43(12): 1729-1738.

[29] Faerber G, Barreto-Perreia F, Schoepe M, et al. Induction of heart failure by minimally invasive aortic constriction in mice: reduced peroxisome proliferator-activated receptor γ coactivator levels and mitochondrial dysfunction[J]. J Thorac Cardiovasc Surg, 2011, 141(2): 492-500,500.e1.

[30] Karamanlidis G, Bautista-Hernandez V, Fynn-Thompson F, et al. Impaired mitochondrial biogenesis precedes heart failure in right ventricular hypertrophy in congenital heart disease[J]. Circ Heart Fail, 2011, 4(6): 707-713.

[31] 赵 斌，王礼春，庄晓东,等.缺氧易化快速起搏引起的心室肌细胞钙瞬变交替[J].中国病理生理杂志,2012,28(8):1405-1409.

[32] 余国伟，陈 洁，陈莹莹,等.HSP90依赖的Akt线粒体转位参与IGF-1对低温保存心脏的保护作用[J].中国病理生理杂志,2012,28(10):1773-1778.

Rolesofmitochondrialdysfunctionincardiovasculardiseases

XIONG Yan, ZHANG Mei, CHEN Fei, FANG Wei-jin

(GuangzhouResearchInstituteofSnakeVenomandDepartmentofPharmacology,GuangzhouMedicalCollege,
Guangzhou510182,China.E-mail:xiongyan2001@yahoo.com)

Mitochondria are important organelles of energy generation in eukaryocytes and play a pivotal role in cell calcium homeostasis, signal transduction and apoptotic regulation. The possible causes leading to mitochondrial dysfunction include oxidative stress, Ca2+disorder, reduction of mitochondrial biosynthesis and mitochondrial DNA mutations, all of which are also closely related to the development of cardiovascular diseases. Understanding the mitochondrial dysfunction and its important role in cardiovascular diseases are very significant for elucidating the mechanisms of cardiovascular diseases.

线粒体； 线粒体功能障碍； 心血管疾病

Mitochondria; Mitochondrial dysfunction; Cardiovascular diseases

R363

A

10.3969/j.issn.1000- 4718.2013.02.032

1000- 4718(2013)02- 0364- 07

2012- 08- 25

2012- 12- 14

国家自然科学基金资助项目(No. 81170778;No.30873062)

△通讯作者 Tel: 020-81340352； E-mail: xiongyan2001@yahoo.com