（S）－N，N－二甲基－3－羟基（2－噻吩基）丙胺的合成

2013-10-20杨艺虹

武汉工程大学学报 2013年12期

杨艺虹，郑莉，张珩，陈红，罗翔

（武汉工程大学绿色化工过程教育部重点实验室，湖北武汉 430074）

0 引言

（S）－N，N－二甲基－3－羟基（2－噻吩基）丙胺（1）是合成抗抑郁症药物度洛西汀（Duloxetine）的关键中间体.度洛西汀是由美国EliLilly制药公司开发的一种对5－羟色胺和去甲肾上腺素的再摄取有双重抑制作用的抗抑郁药［1］，于2004年在美国首次上市，至今已在欧美等国获准治疗严重抑郁症、广泛性焦虑症、妇女应激尿失禁症以及缓解糖尿病外周神经病性疼痛和纤维肌痛这5种神经病学相关疾病.由于度洛西汀安全和耐受性好，加上疗效确切且显效快，用药方案又简便，副反应少，故得到临床迅速和广泛应用.

手性中间体1的制备对于合成度洛西汀至关重要，文献报道［2－3］主要有两种合成方法，均是以2－乙酰噻吩为原料，一是先合成消旋体（RS）－N，N－二甲基－3－羟基－3－（2－噻吩基）丙胺，再经拆分得手性中间体1；二是采用手性配体不对称还原制备手性中间体1，即以（2R，3S）－（＋）－二甲胺基－l，2－二苯基－3－甲基－2－丁醇与氢化锂铝（2∶1）形成的络合物作为还原体系还原3－N，N－二甲氨基－1－（2－噻吩基）－1－丙酮，得到手性中间体1，收率80%～90%，e.e.值可达80%～88%，但是手性试剂价格昂贵，且反应须需在－78℃下反应，成本较高且反应条件苛刻.

笔者以2－乙酰噻吩为原料，先采用胺甲基化反应制备3－二甲胺基－1－（2－噻吩基）－1－丙酮盐酸盐2，经硼氢化钠还原得到（RS）N，N－二甲基－3－羟基－3－（2－噻吩基）丙胺3，然后再用S－（＋）－扁桃酸拆分制得1.本研究对各步合成工艺条件进行了研究，节约了原料，缩短了反应时间，提高了反应收率.其合成路线如下：

1 实验部分

1.1 主要实验仪器和试剂

仪器：AP－300全自动旋光仪（广东环凯微生物科技有限公司）、TIR－M1730型傅里叶变换红外光谱仪（北京华夏科创仪器有限公司，溴化钾压片）、Mercury plus－400型超导核磁共振仪（瑞士苏莱特公司，氘代氯仿或氘代甲醇为溶剂，四甲基硅烷为内标）、ZAB－HS型质谱仪（英国VG公司）.

试剂：所用试剂均为化学纯.

1.2 实验步骤

1.2.1 3－二甲胺基－1－（2－噻吩基）－1－丙酮盐酸盐（2）的合成向250mL三口反应瓶中依次加入二甲胺盐酸盐11.40g（0.14mol）、多聚甲醛4.20g（0.14mol）、2－乙酰噻吩12.62g（0.1mol）、浓盐酸0.20mL、异丙醇30mL，回流搅拌反应6h.反应毕，移入冰水浴中，搅拌1h，抽滤，滤饼用异丙醇（20mL×2）洗涤，干燥得19.91g的白色片状晶体，收率90.6%，m.p.180～183℃（文献值［4］：收率84%；m.p.181～183℃）.

1.2.2 （RS）－N，N－二甲基－3－羟基－3－（2－噻吩基）丙胺（3）的合成向250mL三口反应瓶中加入10g（0.01mol、甲醇120mL和水50mL，于0℃搅拌至固体溶解，用质量分数20%NaOH溶液调pH11～12，再加NaBH 40.87g（0.005 5mol），然后在室温下搅拌6h，反应毕，加入15mL丙酮，继续搅拌0.5h；减压蒸去部分溶剂，有白色固体析出，抽滤，干燥，用乙酸乙酯重结晶得7.36g的白色晶体，m.p.：70～72 ℃，收率：87.9%（文献值［4］：m.p.69～71℃，收率83%）.

1.2.3 S－N，N－二甲基－3－羟基－3－（2－噻吩基）丙胺）的合成向250mL三口反应瓶中加入9.30g（0.05mol30mL甲苯，搅拌溶解后，向反应液中缓慢滴加S－扁桃酸7.60g（0.05mol）与乙醇（10mL）的混合溶液，滴毕，升温至85℃反应45min，冷却，室温搅拌1h，有白色固体析出；抽滤，用甲苯冲洗滤饼，干燥后得9.12g白色固体［S－N，N－二甲基－3－羟基－3－（2－噻吩基）丙胺 ·S－（＋）－扁桃酸盐］.

将上步制得的9.12g固体溶入40mL水中，并用质量分数20%NaOH调pH11～12，再用乙酸乙酯（20mLx3）萃取，饱和食盐水洗涤，无水硫酸镁干燥，减压蒸除溶剂得粗品，用甲醇∶水（1∶2）重结晶得3.52g白色固体1.［α］D25＝－7.5°（C＝1，MeOH），收率：75.7%，m.p.：73～76℃［文献值［4］：［α］D25＝－7.6°（C＝1，MeOH），收率68%，m.p.：78～80 ℃］.1H－NMR（DMSOD6），δ：1.75～1.78（dd，2H），2.11～2.12（s，6H），2.25～2.48（m，2H），4.83～4.86（t，1H），5.78（s，1H），6.91～6.94（m，2H），7.35～7.36（d，1H）.MS（m／z）：186.1［M＋Z］＋.（见图1）

图1 化合物1的1H－NMRFig.1 1H－NMR of Compound1

2 结果与讨论

2.1 浓盐酸的用量对化合物收率的影响

此步反应为Mannich反应，反应通常在酸性条件下进行，即原料中需加少量酸反应才能顺利进行，酸只起介质作用，因此需要量不多.在投料量及其他条件同实验部分时，考察盐酸用量对产物收率的影响，实验结果见表1.

从实验结果所知，虽然盐酸的用量只需0.1～0.3mL，但是这0.1～0.3mL不可或缺.当盐酸用量为0.1mL时，产物收率偏低，用量为0.2mL时，产物性状及收率都较好，进一步增加盐酸用量，收率提高不明显，并且产物性状不好.故在该实验条件下，选择0.2mL为佳［即n（2－乙酰噻吩）∶n（浓盐酸的用量）＝15∶1］.

表1 浓盐酸的用量对收率的影响Table 1 The influence of concentrated hydrochloric acid on yield of

实验编号浓盐酸的用量／mL 收率% 产物性状 m.p／℃1 0.10 82.3 白色粉末184 182 2 0.15 86.5 白色片状 183 3 0.20 90.6 白色片状 183 4 0.30 91.0 黄色片状

2.2 反应物摩尔比对收率的影响

此步反应将羰基还原成羟基，金属氢化物如硼氢化钠、硼氢化钾、氢化铝锂，是还原羰基的常用试剂，硼氢化钠在水和醇溶液中是一种缓和的还原剂，它具有四氢硼离子复盐结构，此阴离子的结构具有亲核性，可以进攻带正离子的碳原子，将负氢离子转移，达到还原的效果.硼氢化钾虽然比硼氢化钠价格便宜，但是根据文献报道［7］，实验中硼氢化钾的还原效果没有硼氢化钠好，并且用硼氢化钾还原的原料单耗比硼氢化钠还原的原料单耗高，故综合考虑，确定硼氢化钠为还原剂.

据文献报道［5］一般采用原料与硼氢化钠的摩尔比为1∶1进行反应，本文将配比小于1∶1时的反应做了比较，其他条件与实验部分相同，其实验结果如表2.由表2获知，化合物与硼氢化钠的比例在1∶0.55和1∶0.6的收率相当，考虑到硼氢化钠的价格较高，故选择配比为1∶0.55是最合适的.

表2 反应物配比对3收率的影响Table 2 The influence of molar ratio on yield of

实验编号 n（2）：n（NaBH4）收率／%1 1∶0.40 75.3 2 1∶0.50 87.5 3 1∶0.55 87.9 4 1∶0.60 87.9

2.3 反应时间对收率的影响

硼氢化钠是常用的还原剂，还原活性比较高，一般反应时间比较短，文献［4－5］都是在常温下反应12h，保持n（2）：n（NaBH4）＝1∶0.5不变，考察了反应时间的变化对收率的影响，实验结果如表3.

由表3所知，该步反应速度较快，由于反应6h与反应12h和8h所得产率相当，再延长反应时间已对反应无明显影响，并且考虑到硼氢化钠的价格偏贵，由此可见，6h为较优反应时间.

表3 反应时间对收率的影响Table 3 The influence of reaction time on yield of3

实验编号反应时间／h 收率／%1 12 87.4 2 8 87.2 3 6 87.2 4 4 86.0

2.4 反应温度对收率和比旋度的影响

不同的反应温度对产物的收率和比旋度有很大影响，固定拆分剂与反应物的摩尔比为1∶1，反应时间为45min.结果如表4所示.

表4 反应温度对的收率和比旋度的影响＊Table 4 The influence of reaction temperature on yield of and Specific rotation

注：＊反应时间为成盐反应时间；收率为产品的收率.

实验编号反应温度／℃ 收率／% ［α］D25 1 60～100 71.3 －6.0°70 57.3 －8°2 70～80 61.4 －7～－7.5°3 80～90 70.5 －7.5°4 90～

由此可知，温度对成盐反应影响较大，随着温度的升高收率相应增加，当温度高于90℃时产品的比旋度有所降低.故反应温度选择80～90℃比较合适.

2.5 反应时间对收率和比旋度的影响

本研究选择 L－（＋）－酒石酸和S－（＋）－扁桃酸作为拆分剂进行反应，发现只有S－（＋）－扁桃酸能够与迅速反应并成盐从溶剂中析出，并且S－（＋）－扁桃酸价格便宜可回收再利用，成本较低.

此步采用经典成盐拆分法［8］，反应机理是用合适的光学纯拆分剂与特定的对映体生成非对映体，利用溶解度差别，使其中一个晶体析出，将结晶固体脱除手性拆分剂，就得到所需要的对映体.

本研究探索了拆分剂与消旋体的摩尔比为1∶1，成盐反应温度为85℃时，反应时间对1收率和比旋度的影响，如下表5所示.

表5 反应时间对的收率和比旋度的影响＊Table 5 The influence of reaction time on yield of 1 and Specific rotation

注：＊反应时间为成盐反应时间；收率为产品的收率.

实验编号反应时间／min 收率／% ［α］D25 1 30 67.5 －8°2 45 70.8 －7～－7.5°3 60 71.4 －7.5°4 90 72.3 －6.5°

3 结语

该合成路线原料便宜易得，反应条件温和，工艺操作简便.并且将合成工艺进行了优化：制备化合物时将硼氢化钠的用量减半，反应的时间缩短；改进了拆分工艺，将拆分收率由文献报道的68%提高至75.7%.该工艺合成产物的总收率为60.3%.

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