羟基喜树碱联合mFOLFOX6方案与单纯mFOLFOX6方案治疗晚期胃癌的疗效观察

北京市仁和医院（102600）徐琳丽

手术是根治胃癌最有效的方法，但约有60%～70%的患者在出现症状之前，就已经出现了局部病灶转移或临近器官的转移，手术切除便非常困难。化疗在胃癌的治疗中也发挥着非常重要的作用。mFOLFOX6方案是我国胃肠道肿瘤化疗中最常用的方案，包括奥沙利铂、四氢叶酸和5-氟尿嘧啶（5-Fu）。笔者采用羟基喜树碱联合mFOLFOX6方案治疗晚期胃癌34例，并与单纯采用mFOLFOX6方案治疗进行比较，报告如下。

1 资料和方法

1.1 一般资料 66例晚期胃癌患者系2004年1月～2005年12月在我院肿瘤科经化疗治疗的患者，均经过肠内镜检查或病理证实。所有患者KPS评分＞60分，预计生存期＞3个月，无化疗禁忌，肝肾功能正常，均有可测量的实体病灶。66例患者按照随机数字表法随机分为两组，观察组34例，男20例，女14例，年龄47～81岁，中位年龄61.5岁；低分化腺癌18例、中高分化癌14例、未分化癌2例，转移至肝17例、肺9例、颈或锁骨淋巴结11例、腹腔淋巴结8例、骨3例、胰腺1例，初治23例、复治11例。对照组32例，其中男20例，女12例，年龄51～82岁，中位年龄60岁，低分化腺癌18例、中高分化癌13例、未分化癌1例，转移至肝18例、肺7例、颈或锁骨淋巴结12例、腹腔淋巴结7例、骨2例，初治20例、复治12例。两组患者年龄、性别、分化程度、转移累及器官与系统和治疗次数等比较差异无统计学意义（P＞0.05），具有可比性。

1.2 化疗方案 mFOLFOX6方案：奥沙利铂85mg/m2，静脉滴注2h，d1；亚叶酸钙400mg/m2，静脉滴注2h，d1；5-Fu 0.4g/m2，静脉推注4min，d1，然后维持5-Fu 2.4g/m2，静脉滴注46h。观察组在此基础上给予羟基喜树碱10mg/m2，静脉滴注，d1～5。两周为1周期进行重复，至少化疗2个周期后进行疗效评价。

1.3 观察指标 近期疗效评价依据WHO制定的RECIST标准，分为完全缓解（CR）、部分缓解（PR）、稳定（SD）与进展（PD），有效率（RR）＝（CR＋PR）/总例数×100%。毒副反应根据WHO抗肿瘤药物急性与亚急性反应，分为0～Ⅳ度。

附表1 两组近期疗效比较[例（%）]

附表2 两组毒副反应比较[例（%）]

1.4 统计学处理 采用SPSS12.0统计学软件进行数据统计，结果数据以%表示，采用χ2检验。P＜0.05表示差异有统计学意义。

2 结果

2.1 近期疗效 所有患者均完成了至少2个周期的化疗，两组患者均可以进行疗效评价。观察组和对照组有效率分别为52.94%和40.63%，差异有统计学意义（P＜0.05），见附表1。

2.2 远期疗效 两组患者均获得随访，随访至死亡或至少随访3年。观察组和对照组1年生存率分别为91.18%（31/34）和90.63%（29/32），差异无统计学意义（P＞0.05）；两组3年生存率分别为67.75%（23/34）和56.25%（18/32），差异有统计学意义（P＜0.05）。

2.3 毒副反应 观察组腹泻发生率为38.24%，高于对照组的18.75%，差异有统计学意义（P＜0.05）。两组的白细胞下降、血小板减少、贫血、恶心呕吐、肝功能异常、肾功能异常和外周神经毒性比较差异均无统计学意义（P＞0.05），见附表2。

3 讨论

目前，化疗常作为胃癌治疗的辅助方式，其临床有效率并不高，一般不超过50%。但胃癌作为消化道对化疗较为敏感的肿瘤之一，规范化的化疗仍然可以缓解患者临床症状、延长生存时间，起到姑息性治疗作用。

目前，一般认为化疗具有以下方面的作用[1][2]：①使病灶局限，有利于开展手术；②减少肿瘤细胞的扩散；③控制病情、延长生存期。

mFOLFOX6方案是目前胃癌常用的化疗方案，包括奥沙利铂、亚叶酸钙和5-Fu三种药物。5-Fu是治疗胃癌的首选和基本用药，是一种嘧啶抗代谢类药物，其本身无抗肿瘤活性作用，但在体内代谢为5-氟-2'-脱氧尿苷单磷酸（FdUMP），后者可以抑制胸腺嘧啶核苷酸合成酶，进而可以阻止尿嘧啶脱氧核苷酸转变为胸尿嘧啶脱氧核苷酸，阻碍细胞DNA合成，导致肿瘤细胞死亡[3]。本药为细胞周期特异性药物，对各期增殖细胞都有杀伤作用，并对G1/S边界有延缓作用[4]。亚叶酸钙亚是四氢叶酸钙甲酰衍生物的钙盐，是抗肿瘤的辅助用药，主要用于对抗化疗引起的贫血和白细胞减少。奥沙利铂是新一代的铂类抗肿瘤药物，具有广谱的抗肿瘤活性，其水化衍生物可以作用于DNA，形成链内和链间交联，进而抑制DNA的合成，产生细胞毒作用和抗肿瘤活性，其与5-Fu联合使用具有协同细胞毒性。

羟基喜树碱是我国研发的一种喜树碱衍生物，属于细胞周期特异性药物，其可以选择性杀伤S期肿瘤细胞，对S期的作用较G1和G2期明显，而对G0细胞无作用，抑制DNA和RNA合成[5]。近年来的研究显示，其又具有新的抗肿瘤活性，即可以选择性抑制DNA拓扑异构酶I（TOPOI）[6][7]，TOPOI催化超螺旋DNA解旋面进行复制和转录，羟基喜树碱与TOPOI-DNA形成稳定复合物，使DNA单链的切口不能再结合，不能复制，使肿瘤细胞繁殖停止。最重要的是与其他抗肿瘤药物无交叉耐药，因而从一定程度上来说其联合mFOLFOX6方案能提高临床疗效。

本次实验结果显示，在至少接受2个周期的化疗后，两组近期疗效的有效率分别为52.94%和40.63%，观察组明显偏高，差异显著。

笔者认为，造成这种差异的主要可能原因是羟基喜树碱与mFOLFOX6方案中的化疗药物具有协同作用，或者与资料中的复治患者具有耐肿瘤药有关。远期疗效显示，两组1年生存率比较差异不明显，但3年生存率观察组为67.75%，要明显高于对照组的56.25%，表明联合用药的近、远期疗效都非常显著。毒副反应方面，外周神经毒性是mFOLFOX6方案的主要特征，由于羟基喜树碱并无该作用，这在两组中的发生率并无明显区别。尽管羟基喜树碱也具有骨髓抑制作用，但联合mFOLFOX6方案并无明显增加白细胞下降、血小板减少和贫血的发生。两组也未发现明显的肝、肾毒性。两组消化道反应比较，本次试验结果显示观察组腹泻发生率明显增高，但恶心呕吐则差异不明显。由于羟基喜树碱的毒副反应呈剂量相关性，因此，在化疗过程中谨慎用量，则不仅可以进一步提高临床治疗效果，对控制毒副反应也非常有利。

综上所述，与单纯mFOLFOX6方案比较，羟基喜树碱联合mFOLFOX6方案治疗晚期胃癌能明显提高近、远期疗效，并未明显增加毒副反应，但在用药过程中应注意腹泻的发生。