血管内皮生长因子及糖基抗原19-9评价伽玛刀治疗胰腺癌的疗效

周国中 蒋梦洁 肖立新 吕礁 唐大海 施云星 周兴萍 李琳 季兴英 金冠球

·短篇论著·

血管内皮生长因子及糖基抗原19-9评价伽玛刀治疗胰腺癌的疗效

周国中 蒋梦洁 肖立新 吕礁 唐大海 施云星 周兴萍 李琳 季兴英 金冠球

由于胰腺癌临床表现隐匿，早期症状不明显、不特异，大多数患者就诊时已经侵袭或转移到胰腺外器官而无法切除，手术切除率仅为10%～20%。目前仍未发现对胰腺癌敏感性高的药物，化疗临床疗效仍不能令人满意[1]，吉西他滨联合奥沙利铂治疗胰腺癌的客观有效率也仅为18.2%[2]。伽玛刀治疗胰腺癌总有效率可达70%以上，为临床肿瘤医师提供了一个新的非常有效的治疗手段[3]。血管内皮生长因子(vascular epidermis growth factor，VEGF)被认为是重要的肿瘤细胞恶性增殖因子之一[4]，CA19-9是胰腺癌的标志物。本研究检测胰腺癌患者经伽玛刀治疗前后血清VEGF及CA19-9含量，探讨其评价伽玛刀治疗胰腺癌疗效的价值。

一、材料和方法

1．临床资料：收集2006年至2009年我院胰腺癌病例30例，年龄44～81岁，中位年龄62岁，其中男性24例，女性6例。7例经术中活检病理证实，其余由市三级医院外科专家会诊确诊。经增强双螺旋CT检查，累及周围组织器官(如门静脉等)15例，少量腹水6例。CA19-9明显升高25例。主要症状：黄疸16例次，皮肤瘙痒8例次，消瘦13例次，食欲不振20例次，上腹部及腰部疼痛22例次。黄疸者血清总胆红素最高625.3 μmol/L，平均水平为230.5 μmol/L。总胆红素>500 μmol/L的患者均先行ERCP或PTCD置入胆管支架引流。在伽玛刀治疗前和伽玛刀治疗后2个月抽空腹静脉血，1200转离心3 min，取血清置-80℃冰箱保存备用。

2．主要仪器和试剂、检测方法：采用OUR-QGD型立体定向体部伽玛射线治疗系统。患者平卧于三维坐标的立体定向架中，经双螺旋CT薄层(4～8 mm)扫描并增强获得立体图像，在γ-TPS治疗规划系统上进行三维图像重建、显示。将经过规划的一定剂量的伽玛射线通过几何聚焦方式集中射于病灶，以致死性剂量摧毁靶区内的肿瘤组织。采用旋转聚焦原理使60Co放射源绕肿瘤中心作锥形非共面穿射聚焦至靶区，肿瘤≤5 cm的单次周边剂量为3.5～4.5 Gy，肿瘤>5 cm的单次周边剂量为3.0～4.0 Gy，治疗总剂量为32～48 Gy，大多数患者为隔日治疗，治疗次数10～12次。伽玛刀治疗近期疗效在治疗后3个月按WHO实体瘤近期疗效标准，分为完全缓解(CR)、部分缓解(PR)、无变化(NC)及恶化(PD)。生活质量根据Karnofsky(KPS)评分评估，以治疗后较前增加>10分者为改善，减少>10分者为下降，变化≤10分者为稳定。

CA19-9检测采用瑞士罗氏公司E601电化学发光免疫分析仪配套的试剂进行检测，正常参考值<27 kU/L。

VEGF采用ELASA法检测，按试剂盒(BioSouece International, Inc.,USA)说明书操作。

二、结果

1．伽玛刀治疗前后患者血清VEGF及CA19-9含量变化：伽玛刀治疗前胰腺癌患者血清VEGF及CA19-9含量分别为(625±130)μg/L、(625±428)kU/L；治疗后2个月为(257±134)μg/L、(457±234)kU/L，治疗后的含量均显著低于治疗前(P值均<0.01)。

2．近期疗效：伽玛刀治疗后，CR、PR、NC、PD的患者分别为0、24、2、4例，80%患者的肿瘤肿块大小缩小超过50%，总有效率80%。

3．疗效与血清VEGF、CA19-9含量变化的关系：PR、NC、PD患者的血清VEGF含量下降者分别为18、1、0例，上升者为6、1、4例；CA19-9含量保持正常或下降着分别为13、1、0例，上升者为11、1、4例。PR患者75%血清VEGF含量下降，46%CA19-9含量下降。

4．急性放射不良反应：全组伽玛刀治疗后60 d内出现的放射反应见表1。17例患者在伽玛刀治疗过程中出现不同程度的全身及消化道反应，如乏力、食欲不振、恶心、呕吐及低热，经常规制酸、保护黏膜、助消化及止吐等对症措施后均完成了治疗，治疗结束后上述反应减轻或消失。

表1 伽玛刀治疗后发生急性放射不良反应者[例(%)]

5．临床症状及生活质量变化：伽玛刀治疗后生活质量改善11例(36.7%)，稳定10例(33.3%)，下降9例(30.0%)，总有效率70%。临床症状及生活质量改善者主要表现为体力明显增加11例，其中VEGF下降9例次，CA19-9保持正常或下降8例次；黄疸减轻10例，其中VEGF下降8例次，CA19-9保持正常或下降7例次；生活自理能力增强18例，VEGF下降16例次，CA19-9保持正常或下降15例次；疼痛减轻18例，VEGF下降15例次，CA19-9保持正常或下降13例次；睡眠改善15例，VEGF下降13例次，CA19-9保持正常或下降11例次；食欲增加17例，VEGF下降15例次，CA19-9保持正常或下降14例次。临床症状及生活质量改善者多数VEGF和(或)CA19-9下降。

6．随访及生存情况：自伽玛刀开始治疗之日起完成2年的随访率为100%。8例黄疸消退，15例疼痛程度明显减轻。术后生存时间5～16个月，中位生存期11.5个月。16例病死于肿瘤局部复发或进展，6例病死于远处转移，8例病死于全身衰竭。1年生存率50.0%，2年生存率为0。14例CA19-9保持正常或下降者中13例生存时间≥1年，16例CA19-9上升或连续>1000 kU/L者中仅2例生存时间≥1年。

讨论肿瘤发生、发展除肿瘤本身的因素外，肿瘤生长的微环境对其也有重要影响，其中肿瘤周围血管生成是决定肿瘤发展、转移的关键因素之一。肿瘤细胞最初通过弥散的方式获取生长所需的氧和营养物质。如果没有新生血管，肿瘤细胞处于增殖和凋亡的平衡状态。肿瘤生成过程中，促血管生成因子和血管生成抑制因子之间的失平衡促使血管从静止期到活化期，形态上表现为从无血管期到血管期，这一过程称为“血管生成开关”的开放[2]。胰腺癌血管生成也是如此[5]。

包括胰腺癌在内的肿瘤组织血管生成具有3个特点：(1)主要由血管内皮细胞构成，不具有或少有周细胞。(2)细胞外基质具有少基质、高透明质酸、低硫酸化蛋白多糖的特点。(3)具有明显的异质性。这些结构使肿瘤血管具有高渗透性，使肿瘤细胞容易进入循环系统而向远处转移。

肿瘤的血管生成是一个多因素、级联、整体、动态的过程，取决于促血管生成因子和血管生成抑制因子之间的平衡[6]。VEGF作为目前发现的作用最强的促血管生成因子，在肿瘤等病理情况下表达异常增加，强烈诱导新生血管生成，增加血管内皮细胞通透性，促进肿瘤侵袭和转移[7]。Tsuzuki等[8]研究发现，VEGF表达在原发性胰腺癌中上调3倍，在转移性胰腺癌中上调5倍，晚期比早期表达高出2倍。

CA19-9是一种肿瘤相关抗原，正常血清含量<37 kU/L。CA19-9与胰腺癌进展相关[9]。

立体定向放射治疗(体部伽玛刀)是利用能产生伽玛射线的60Co作为放射源，将30束伽玛射线从不同方向和位置通过几种型号(10、30、50 mm)准直器做非共面锥状旋转聚焦照射。本组研究表明，立体定向放射治疗胰腺癌总有效率达80.0%，急性放射不良反应轻，大多可以耐受，生存时间延长，生活质量改善，故伽玛刀为临床肿瘤医师提供了一个新的非常有效的治疗胰腺癌的手段。

本研究结果显示，伽玛刀治疗可以显著降低胰腺癌患者血清CA19-9、VEGF含量，其含量变化可以评价疗效，预测预后，有一定的临床应用价值。

[1] 徐燮渊.肿瘤综合治疗学.北京：人民卫生出版社，2001:387-391.

[2] Hanahan D, Folkman J. Patterns and emerging mechanisms of the angiogenic switch during tumorigene. Cell, 1996, 86:353-336.

[3] 郑伟，聂青，康静波，等. 立体定向放疗联合吉西他滨治疗胰腺癌的临床观察. 临床肿瘤学杂志，2011,16:995-1000.

[4] Leung DW, Cachianes G, Kuang WJ, et al. Vascular endothelial growth factor is a secreted ic mitogen. Science, 1989, 246:1306-1309.

[5] Schuch G, Kisker O, Atala A, et al. Pancreatic tumor growth is regulated by the balance of positive and negative modulators of angiogenesis. Angiogenesis, 2002:181-190.

[6] Liotta LA, Steeg PS, Stetler-Stevenson WG. Cancer metastasis and angiofenesis: an imbalance of positive and negative regulation. Cell, 1991, 64:327-336.

[7] Dupuy E, Hainaud P, Villemain A, et al. Tumor angiogenesis and tissue factor expression during hepatocellular carcinoma progression in a transgenic mouse mode. J Hepotol, 2003, 38:793-802.

[8] Tsuzuki Y, Mouta Carreira C, Bockhom M, et al. Pancreas microenvironment promotes VEGF expression and tumor growth: novel window models for pancreatic tumor angiogenesis and microcirculation. Lab Investi, 2001, 81:1439-1451.

[9] 马伟刚.血清CEA、CA199和CA242对胰腺癌转移诊断的相关性研究.医学研究杂志,2011,40,154-156.

2012-10-11)

(本文编辑：吕芳萍)

10.3760/cma.j.issn.1674-1935.2013.02.013

上海市虹口区卫生局科研立项课题(虹卫0903-07)

200081 上海，解放军第四一一医院消化内科(周国中、吕礁、施云星、李琳、季兴英、金冠球)，伽玛刀科(肖立新、周兴萍)，检验科(蒋梦洁、唐大海)

蒋梦洁，Email:240970169@qq.com