不同剂量低分子肝素治疗感染性休克的临床研究

祝小梅，邵碧波，张文华，郑 鲲，冯辉斌

近年来，严重感染和感染性休克病死率居高不下，虽然目前抗感染治疗策略和器官功能支持技术有了很大进步，但其病死率仍高达30% ～70%。其发病机制相当复杂，目前认为脓毒症的发生与炎症、凝血功能失调密切相关，炎症反应和凝血功能紊乱是重症感染导致的多器官功能障碍发生和发展的中心环节。在调控重症感染患者炎症反应的同时，对凝血系统功能障碍的早期调控与干预，能更有效地阻断重症感染对机体造成的损伤［1］。改善凝血功能紊乱在脓毒症的治疗中具有重要意义。低分子肝素作为一种抗凝剂，或许可成为脓毒症治疗的新策略。本研究通过观察早期应用低分子肝素对严重感染和感染性休克患者的影响，探讨低分子肝素治疗严重感染和感染性休克的效果及安全性。

1 资料与方法

1.1 一般资料 对2011年1月至2012年7月间我院ICU收治的严重感染和感染性休克患者进行筛选，参照1992年美国重症医学学会和美国胸科医师学会主办的国际共识会议上确定的诊断标准，且发病在24 h以内。排除标准:①妊娠、哺乳期者;②曾做过器官移植者;③48 h内应用过抗凝药物者;④存在增加出血倾向(如血小板计数＜30×109/L)或有活动性出血者;⑤有严重脑外伤、脑动脉瘤、动静脉畸形病史者;⑥家属放弃进一步抢救者。入选患者年龄(60.5±9.2)岁，其中男41例，女20例。入选患者的主要感染部位:肺部感染 35例(占 57.4%)，腹腔感染 11例(占18.0%)，胆道感染8例(占13.1%)，四肢感染4例(占6.6%)，皮肤软组织感染3例(占4.9%)。随机分为A组22例、B组20例、对照组19例，入ICU时急性生理学与慢性健康状况(APACHE)Ⅱ评分分别为(17.9±5.8)、(18.6±4.6)、(19.8±6.1)分;三组患者在性别、年龄及APACHEⅡ评分等方面差异无统计学意义。

1.2 研究方法 本研究为前瞻性临床研究，按随机数字表法将入选患者分为生理盐水对照组、低分子肝素B组及低分子肝素A组。各组常规治疗包括早期应用广谱抗生素、维持有效循环血量、早期目标导向治疗(EGDT)、脏器保护、合理营养支持、感染所致的ALI/ARDS患者的机械通气、保护胃黏膜、维持内环境稳定及血糖控制、镇静等对症支持治疗。各组在常规治疗的基础上，入院时即开始低分子肝素干预。A组加用低分子肝素5 000 IU，皮下注射，q12 h;低分子肝素干预B组应用低分子肝素5 000 IU，皮下注射，qd;生理盐水对照组应用生理盐水0.4 mL，皮下注射，qd。疗程一般为7 d，或用至患者有明显的低凝状态或出血倾向。

1.3 监测指标 ①三组患者治疗前和治疗后3 d和7 d的APACHEⅡ评分、28 d病死率。②血清降钙素原(PCT)浓度。PCT检测方法:抽取3 mL静脉血，离心(4 000 r/min)10 min后留取血清，采用免疫发光分析法，采用BRAHMS Diagnostica GmbH公司降钙素原检测试剂盒进行检测，检测敏感度为0.01 ng/mL。③凝血指标:凝血酶原时间(PT)、活化部分凝血活酶时间(APTT)、纤维蛋白原(FIB)、D-二聚体、血小板计数。④出血并发症。

1.4 统计学方法 采用SPSS 13.0软件进行统计分析。计量资料用±s表示，样本均数比较采用t检验，样本率的比较采用χ2检验，P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 三组APACHEⅡ评分及降钙素原水平比较低分子肝素B组治疗后3 d及低分子肝素A组治疗后3 d和7 d APACHEⅡ评分均较治疗前显著下降(P＜0.05);但与同时间的对照组相比，仅低分子肝素A组治疗后7 d APACHEⅡ评分显著下降，差异有统计学意义(P＜0.05)，而低分子肝素B组虽然总体呈下降趋势，但与对照组比较差异无统计学意义。降钙素原水平各组治疗后均较治疗前呈下降趋势，低分子肝素A组治疗后7 d降钙素原水平较同时间对照组明显下降，差异有统计学意义(P＜0.05)。见表1。

2.2 28 d病死率 低分子肝素A组28 d病死率为59.1%(13/22)，低肝分子肝素B组为70.0%(14/20)，对照组为73.7%(14/19)，虽然低分子肝素A组28 d病死率较对照组低，但差异无统计学意义(P＞0.05)。

表1 感染性休克患者各组APACHEⅡ评分及降钙素原水平比较

2.3 凝血指标、血小板计数及出血并发症的比较

三组在治疗后各时间点 PT、APTT、FIB、D-二聚体及血小板计数差异均无统计学意义。见表2。与对照组相比，低分子肝素A组出血并发症的发生率明显增加(P＜0.05)，其中最常见为消化道出血。低分子肝素B组虽增加了出血风险，但与对照组比较差异无统计学意义(P＞0.05)。见表3。

表2 三组治疗前、治疗后3 d、7 d的凝血指标及血小板计数比较

表3 三组出血并发症的发生情况(例)

3 讨论

脓毒症发病机制相当复杂，病理生理过程不仅包括失控的炎症反应，同时也包括异常失控的凝血系统反应及微循环功能障碍。大量的炎症介质释放启动凝血系统，血液处于高凝状态，抗凝能力减弱，纤溶系统抑制，而凝血紊乱又加重脓毒症，凝血功能紊乱与重度脓毒症病情严重度及预后相关［2］。本研究中感染性休克患者 APTT、PT均延长，PLT、FIB下降，D-二聚体上升，提示凝血激活，微血栓形成，凝血物质消耗，继发纤溶系统亢进，凝血功能紊乱。动物实验研究显示，低分子肝素在脓毒症大鼠模型中具有炎症控制作用，抑制脓毒症过程中的晚期炎症介质释放［3-4］。目前关于脓毒症的抗凝治疗临床研究，包括国外分别关于活化蛋白C、抗凝血酶-Ⅲ及组织因子途径抑制物的大型多中心Ⅲ期前瞻性临床研究未得到安全且改善生存率的结果［5］。2008 年，Zarychanski等［6］为评价对感染性休克患者静脉应用治疗剂量普通肝素的疗效，进行了回顾性队列研究，认为早期静脉应用治疗剂量肝素可能会降低感染性休克患者的病死率，尤其对疾病严重程度高的患者。而2009年Jaimes等［7］发表了关于普通肝素治疗脓毒症的随机、双盲、安慰剂对照、单中心的临床研究，却没有得出任何有意义的结果。国内马晓春等［8］尝试小剂量肝素持续静脉泵入，连续7 d，疗效较好。关于低分子肝素抗凝治疗脓毒症，国内有相关临床研究认为，低分子肝素可显著改善脓毒症患者的生存率，抑制炎症反应，且无严重不良反应，临床应用安全有效［9-11］。目前对于低分子肝素治疗脓毒症的应用时机、合适剂量及治疗时程都没有确定答案。本研究结果表明，低分子肝素A组治疗后3 d和7 d的APACHEⅡ评分均较治疗前显著下降，且治疗后7 d APACHEⅡ评分与同时间的对照组相比显著下降，差异有统计学意义，而低分子肝素B组虽然总体呈下降趋势，但与对照组比较差异无统计学意义，提示低分子肝素q12h组近期预后较好。与对照组比较，低分子肝素A组28 d病死率差异无统计学意义，但有下降趋势，需更多样本研究。

PCT是降钙素的前体物质，在感染、脓毒症情况下，机体释放降钙素原较其他细胞因子产生更早。健康成人PCT水平极低(＜0.05 ng/mL)，健康志愿者接受内毒素注射后2～3 h，PCT水平开始升高，6～12 h达到高峰，且持续至少24 h。有研究显示，与传统的炎症指标相比，PCT可以更准确地反映促炎症因子的升高情况，与目前公认的促炎症介质IL-6水平密切相关，PCT水平可以替代IL-6作为反映全身性感染患者炎症反应程度的指标。严重感染患者中，PCT升高程度可以反映脓毒症的严重程度。本研究监测PCT水平，观察各组炎症控制的情况，结果显示，各组PCT水平治疗后均较治疗前呈下降趋势，低分子肝素A组治疗后7 d降钙素原水平较同时间对照组明显下降，差异有统计学意义，提示低分子肝素5 000 IU，皮下注射，2次/d，疗程7 d，对控制炎症反应有较好的效果。本研究结果显示，低分子肝素治疗组患者治疗后凝血指标及血小板计数较对照组差异无统计学意义，说明低分子肝素治疗脓毒症相对安全。低分子肝素B组虽未增加出血风险，但APACHEⅡ评分下降及控制炎症能力较低分子肝素A组差。低分子肝素A组出血并发症的发生率明显增加，尤其是增加了消化道出血的风险，可能与重度感染患者本身有应激性溃疡高危风险、入选患者年龄偏大及样本数较少有关，不一定与低分子肝素有关，但临床上仍值得警惕。

本研究表明，低分子肝素用于治疗严重感染和感染性休克，可抑制失控的炎症反应，及改善近期预后。感染性休克的抗凝治疗具有广阔的研究空间和临床应用前景，脓毒症发病过程中凝血酶联激活的详细机制尚不明确，使用抗凝剂还需谨慎，尤其要避免增加出血危险性，寻找合适治疗剂量尚有待更多的研究。

［1］马晓春.应重视脓毒症的抗凝治疗［J］.中国危重病急救医学，2010，22(9):516-517.

［2］郑贵军，孙茜，李银乎.炎症、内皮、凝血与脓毒症［J］.中国危重病急救医学，2009，21(9):573-576.

［3］Slofstra SH，Van't Veer C，Buurman WA，et al.Low molecular weight heparin attenuates multiple organ failure in a murine model of disseminated intravascular coagulation［J］.Crit Care Med，2005，33(6):1365-1370.

［4］卢骁，赵良，任黎勃.低分子肝素对脓毒症大鼠急性肺损伤的保护作用［J］.中国急救医学，2010，30(8):720-724.

［5］Wiedemann CJ，Hoffmann JN，Juers M，et al.High-dose antithrombinⅢin the treatment of severe sepsis in patients with a high risk of death:efficacy all safety［J］.Crit Care Med，2006，34(2):285-292.

［6］Zarychanski R，Doucette S，Fergusson D，et al.Early intravenous unfractionated heparin and mortality in septic shock［J］.Crit Care Med，2008，36(11):2973-2979.

［7］Jaimes F，De La Rosa G，Morales C，et al.Unfractioned heparin for treatment of sepsis:A randomized clinical trial(The HETRASE Study)［J］.Crit Care Med，2009，37(4):1185-1196.

［8］张晓娟，马晓春.重症感染患者早期应用小剂量肝素治疗的临床研究［J］.中华外科杂志，2006，44(17):1209-1211.

［9］邓咏梅，樊晓东，薛晓艳，等.低分子肝素治疗脓毒症的临床研究［J］.中华急诊医学杂志，2008，17(2):132-136.

［10］艾宇航，张丽娜，龚华，等.低分子肝素治疗脓毒症的前瞻性临床研究［J］.中国危重病急救医学，2005，17(12):736-739.

［11］韩宇，程青虹，匡重伸，等.低分子肝素治疗脓毒症中P-选择素的变化及临床意义研究［J］.中国急救医学，2010，30(11):976-979.