布地奈德对慢性阻塞性肺病患者基质金属蛋白酶-9及其抑制物-1水平的影响

王 静，凌 杰

慢性阻塞性肺疾病(COPD)是一种以气流受限为特征的慢性呼吸道炎症疾病，是呼吸科住院患者最常见的疾病，其发生机制至今尚不完全明确。近年研究发现，基质金属蛋白酶-9(MMP-9)及其抑制剂-1(TIMP-1)，尤其是MMP-9/TIMP-1比值在COPD发生机制中起主要作用［1］。布地奈德是临床常用吸入型糖皮质激素，雾化吸入辅助治疗COPD具有较好的疗效及安全性［2］，但关于其对COPD患者血清MMP-9和TIMP-1水平的影响国内外鲜见报道。本研究观察布地奈德雾化吸入对COPD患者血清MMP-9和TIMP-1水平和MMP-9/TIMP-1比值的影响，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 临床资料 选择2011年8月至2012年8月我院呼吸科住院治疗的COPD患者76例。纳入标准:符合《慢性阻塞性肺疾病诊治指南(2007年)》中COPD的有关标准［3］。排除标准:①长期使用β-受体激动剂和糖皮质激素;②伴有哮喘或其他呼吸系统疾病;③病情严重发生并发症或需行机械通气的患者。采用数字表将患者随机分为2组，每组38例。两组患者性别构成、年龄分布、病程和病情分级等比较差异无统计学意义(P＞0.05)，具有可比性。见表1。

1.2 治疗方法 两组均常规予以低流量吸氧、抗感染、解痉平喘及止咳化痰等对症治疗。观察组在此基础上加用布地奈德混悬液(阿斯利康制药有限公司，规格:1 mg/2 mL)雾化吸入2 mL/次，2次/d，连用1周。观察并比较两组治疗前和治疗1周后血清MMP-9、TIMP-1水平和MMP-9/TIMP-1 比值的变化，并进行临床疗效及安全性评价。

表1 两组患者一般资料比较

1.3 观察指标

1.3.1 血清MMP-9和TIMP-1的测定 取晨起空腹静脉血3～5 mL，低温离心后取血浆，采用双抗体夹心酶联免疫吸附法测定血清MMP-9和TIMP-1水平。试剂盒由上海朗卡生物科技有限公司提供。

1.3.2 临床疗效评价［4］显效:治疗1周后，患者临床症状、胸片与血气分析检查比治疗前明显改善或基本消失;有效:治疗1周后，患者临床症状、胸片与血气分析检查比治疗前均有不同程度的好转;无效:治疗1周后，患者临床症状、胸片与血气分析检查比治疗前无明显改善或加重。总有效=显效+有效。

1.4 统计学处理 采用SPSS 17.0软件。计量资料以±s表示，数据比较采用t检验;计数资料比较采用χ2检验。

2 结果

2.1 两组MMP-9和TIMP-1水平和MMP-9/TIMP-1比值变化 治疗前，两组比较差异无统计学意义(P＞0.05);治疗1周后，两组上述指标均下降(P＜0.05)，且观察组下降幅度较对照组更明显(P＜0.05)。见表2。

表2 两组患者治疗前后血清MMP-9、TIMP-1水平和MMP-9/TIMP-1比值的变化

2.2 两组临床疗效比较 治疗1周后，观察组临床总有效率明显高于对照组(P＜0.05)。见表3。

表3 两组患者治疗后临床疗效比较(例)

2.3 安全性 两组患者治疗期间均未发生鹅口疮、呕吐、皮疹等明显药物不良反应，治疗前后复查肝肾功能无明显损害。

3 讨论

近年来蛋白酶/抗蛋白酶失衡学说在COPD发生机制中引起临床的关注，其中 MMP-9和TIMP-1平衡失调即MMP-9/TIMP-1比值的变化在COPD发病机制中发挥重要作用［5］。MMP-9是细胞外基质降解的主要蛋白酶，主要通过金属锌或钙离子介导引起肺泡壁细胞外基质和基底膜的损伤和降解，破坏正常的肺泡结构，引起肺泡腔的扩大，参与气道重构而导致气道阻塞。TIMP-1是MMP-9的天然抑制因子，主要通过抑制MMP-9活性，在肺泡壁细胞外基质和基底膜的修复过程中发挥重要作用［6］。COPD患者由于 MMP-9和TIMP-1水平失调，引起MMP-9/TIMP-1比值上升，加重气道重塑对气道损伤，导致COPD的形成。因此，通过纠正MMP-9/TIMP-1比值平衡失调而抑制气道重塑是目前治疗COPD的一种新途径［7］。

布地奈德是目前临床常用的吸入性激素，可抑制大多数炎症细胞释放炎症因子，产生较强的抑制炎症作用，抑制炎症细胞在炎症部位聚集及活化［8］，减轻气道粘膜水肿，并能增强气道β2受体敏感性，产生协同支气管扩张作用［9-10］。李志鸿等［11］研究发现，吸入糖皮质激素能调节儿童哮喘患者血清MMP-9和TIMP-1的平衡，抑制气道慢性炎症反应、重塑和纤维化。本研究结果发现，治疗1周后，观察组患者血清 MMP-9、TIMP-1水平和MMP-9/TIMP-1比值下降的幅度均较对照组明显，临床总有效率高于对照组，且两组治疗期间均未发生明显药物不良反应。表明布地奈德雾化吸入治疗COPD具有较好的临床疗效及安全性，作用机制与下调MMP-9、TIMP-1水平和MMP-9/TIMP-1比值有关。推测布地奈德主要通过下调MMP-9/TIMP-1比值、减少细胞外基质的降解和肺泡结构破坏，抑制炎症反应过程，有助于细胞外基质修复，改善 COPD患者的临床症状、体征及肺功能［12］。

总之，布地奈德雾化吸入治疗COPD具有较好的临床疗效及安全性，作用机制与下调MMP-9、TIMP-1水平和MMP-9/TIMP-1比值以及抑制气道重塑过程密切相关。

［1］Yang XP，Zhou ZS，Hu HB，et al.Effects of Gubenkeli capsule on matrix metallopeptidase 9 and tissue inhibitor of metalloproteinase1 levels in lung tissue of a rat model of chronic obstructive pulmonary disease［J］.Journal of Clinical Rehabilitative Tissue Engineering Research，2011，15(11):2087-2090.

［2］李曙芳，李海峰.布地奈德混悬液吸入治疗AECOPD 180例临床观察［J］.临床肺科杂志，2009，14(3):387-388.

［3］中华医学会呼吸病学会慢性阻塞性肺疾病学组.慢性阻塞性肺疾病诊治指南(2007年修订版)［J］.中华结核和呼吸杂志，2007，30(1):8-17.

［4］姚婉贞，常春.支气管舒张剂和吸入糖皮质激素在慢性阻塞性肺疾病中的应用［J］.中华结核和呼吸杂志，2007，30(3):223-225.

［5］赵华，赵瑾，许西琳.COPD大鼠模型气道MMP-9和TIMP-1表达的研究［J］.现代生物医学进展，2010，12(10):2244-2246.

［6］Kirschvink N，Vincke G，Fievez L，et al.Repeated cadmium nebulizations induce pulmonary MMP-2 and MMP-9 production and e mphysema in rats［J］.Toxicology，2005，211(1-2):36-48.

［7］Higashimoto Y，Yamagata Y，Iwata T，et al.Increased serum concentrations of tissue inhibitor of metalloproteinase-1 in COPD patients［J］.Eur Respir J，2005，25(5):885-890.

［8］王妍娣.布地奈德鼻喷雾剂联合舍雷肽酶肠溶片治疗变应性鼻炎疗效观察［J］.中国医药，2011，6(12):1550-1551.

［9］张培芳，罗志扬，郑利先，等.基质金属蛋白酶-9及其抑制剂在糖皮质激素治疗重度慢性阻塞性肺疾病急性加重期的变化及意义［J］.中国综合临床，2010，1(26):38-40.

［10］李冬梅.布地奈德混悬液联合硫酸特布他林雾化吸入治疗AECOPD 的疗效［J］.实用药物与临床，2012，15(7):441-442.

［11］李志鸿，任颖，陈爱斌，等.吸入糖皮质激素对支气管哮喘患儿血清基质金属蛋白酶9及基质金属蛋白酶抑制物1的影响［J］.实用儿科临床杂志，2011，26(21):1654-1655，1688.

［12］徐凌，蔡柏蔷，朱元珏，等.吸入糖皮质激素对慢性阻塞性肺疾病大鼠模型白细胞介素-4/干扰素γ和基质金属蛋白酶的影响［J］.中国呼吸与危重监护杂志，2004，3(2):86-90.