大剂量阿托伐他汀钙对内囊预警综合征进展为脑梗死患者血清S100B蛋白及预后的影响

杨 蕾 王宇航 李玉成 裴小溪 李发良

河南省人民医院急救中心 郑州 450003

内囊预警综合征（capsular warning syndrome，CWS）是Donnan等首先提出的术语，属于一组特殊类型的TIA（也称腔隙性TIA），临床表现为反复出现（至少3次以上）的发作性感觉和（或）运动症状（一半累及包括面部，上肢或下肢中的两个或以上部位），无皮层受累表现，Diffusion－Weighted MRI（DWI）最终梗死灶位于内囊或苍白球，发病机制考虑与局部动脉－动脉栓塞、血流动力学因素与小穿支动脉本身病变相关［1－2］。

脑缺血后脑组织局部过度的炎症反应是造成脑损伤的主要原因之一，阻断脑缺血后的炎症级联反应是改善缺血后脑损伤的策略。近年研究发现，阿托伐他汀钙可以抑制炎症反应，可能具有脑保护作用，但对内囊预警综合征患者血清S 100B蛋白的影响及预后尚不清楚。本研究旨在观察阿托伐他汀钙对内囊预警综合征患者炎症标志物血清S 100B蛋白水平及预后的影响，并探讨阿托伐他汀钙对内囊预警综合征进展为脑梗死的疗效及作用机制。

1 资料与方法

1.1病例选择选择2008－02—2012－06在我院急救中心住院的脑梗死患者，要求患者必须是CWS最后一次发作24h内进展为脑梗死患者30例，男17例，女13例；年龄51～72岁，平均（62±10）岁。采用随机数字表将患者分为对照组和治疗组，每组15例。治疗组男9例，女6例；平均年龄（60±12）岁；发病时间（14.31±5.87）h；高血压10例，糖尿病5例，高脂血症5例。对照组男7例，女8例；平均年龄（62±11）岁；发病时间（16.02±5.12）h；高血压9例，糖尿病5例，高脂血症4例。2组年龄、性别及是否有高血压、糖尿病、高脂血症、发病时间等临床资料比较差异无统计学意义，具有可比性。

1.2入组标准（1）以CWS起病，最后一次发作24h内进展为脑梗死，且脑梗死发病到入院24h以内的患者；（2）首次发病；（3）患者行颅脑磁共振血管成像（magnetic resonance angiography，MRA）＋增强磁共振血管成像（CEMRA）检查排除大血管病变或颅脑MRI＋DWI证实影像学的梗死灶位于内囊、脑干或苍白球；（4）患者同意并签署知情同意书。

1.3排除标准既往有卒中病史者；年龄≥80岁；心肾功能不全或肝脏疾病；血液系统疾病；患各种急慢性炎症、肿瘤或免疫系统疾病者；应用炎症抑制剂或免疫抑制剂者。

1.4治疗方法住院期间治疗方案均连用14d，对照组：氯吡格雷片75mg／d；银杏叶注射液0.4g／d；血栓通注射液0.8g／d；安慰剂口服。阿托伐他汀组：对照组治疗方案（安慰剂除外）加阿托伐他汀钙80mg／d，睡前服用。各组出院后均服用氯吡格雷片75mg／d。

1.5研究方法本研究经过医院伦理委员会批准。收集患者的年龄、性别等一般资料和高血压、糖尿病、高脂血症等病史资料和采用美国国立卫生研究院卒中量表及日常生活活动量表Barthel指数评分，比较血脂、血清谷草转氨酶（AST）、肌酸激酶（CK）及血清S100B蛋白水平。

1.6血液检查2组患者分别于第1天（治疗前）、治疗后14d次日清晨空腹抽取肘静脉血行总胆固醇（TC）、甘油三脂（TG）、低密度脂蛋白胆固醇（LDL－C）、高密度脂蛋白胆固醇（HDL－C）、血清谷草转氨酶（AST）及CK测定，采用日本HITACH1747型全自动生化检测仪进行检测。同时留取血清标本置于－70℃冰箱保存，应用酶联免疫吸附法（ELISA）检测血清S100B蛋白水平（上海产511酶标分析仪进行分析，试剂盒购于武汉博士德生物工程有限公司）。

1.7神经功能缺损程度评分采用美国国立卫生研究院卒中量表（Natinal Institutes of Health Stroke Scale，NIHSS）及日常生活活动量表Barthel指数（Barthel index，BI）的评分标准，于入院时及3个月时进行评分。

1.8不良反应以血清AST及CK为服用他汀药物安全性评价指标，若血清AST及CK水平超过正常值上限但小于其3倍正常值上限，继续服药；若超过正常值上限3倍及以上，考虑为药物不良反应，为停药指标。血清AST及CK水平超过正常值上限3倍及以上者，不再纳入统计分析。

1.9统计学方法使用SPSS 13.0统计软件进行统计分析。符合正态分布的样本间差别采用独立样本t检验。样本的构成比应用χ2检验。双变量间的单因素相关分析采用Spearman非参数相关性分析。P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1血清S100B蛋白及血脂水平与病情严重性的相关性分析血 TC、TG、HDL－C及LDL－C水平（mmol／L）对照组分别为4.83±0.99、1.75±0.71、1.07±0.20、3.49±0.84；阿托伐他汀组分别为4.74±0.91、1.74±0.73、1.02±0.23、3.41±0.75，2组间比较差异无统计学意义。治疗前S100B蛋白及血脂水平与病情严重性的相关性分析见表1。

表1 患者血清S100B蛋白及血脂水平与病情严重性的相关性

2.2阿托伐他汀钙对血清S100B蛋白及预后的影响各组治疗前后血清S100B蛋白水平、入院时和3个月时的神经功能缺失程度评分见表2。

2.3药物不良反应仅阿托伐他汀钙组1例患者用药后出现血AST超过正常上限3倍，为184IU／L（用药前为49IU／L），其余用药后均无血CK增高超过正常3倍，未出现皮疹、横纹肌溶解症、胃肠道症状等。

表2 各组不同时期血清S100B蛋白水平（μg／L）及神经功能缺失程度评分比较 （s）

表2 各组不同时期血清S100B蛋白水平（μg／L）及神经功能缺失程度评分比较 （s）

注：与治疗前相比，△P＜0.01；与对照组相比，＊P＜0.05

组别 治疗前治疗后S100B NIHSS BI S100B NIHSS BI对照组 0.282±0.113 5.65±1.63 79.55±4.35 0.192±0.075△ 3.05±1.36△86.50±6.95阿托伐他汀组 0.303±0.107 5.85±1.53 78.90±4.01 0.137±0.048﹡△ 2.55±1.10△ 89.20±6.30△

3 讨论

3.1血清S100B蛋白及血脂水平与内囊预警综合征病情严重性及预后的关系S100B蛋白是广泛分布于不同组织的一类相对分子质量较小（9 000～13 000）的EF手型钙结合蛋白，由α链和β链组成，主要位于中枢神经的星形胶质细胞、少突胶质细胞及周围神经的施万细胞内，是神经胶质细胞的标记蛋白，在梗死周围区继发梗死扩大与延迟的神经功能恢复中发挥极其重要的作用［3］。

近年来Sen等［4］论述了脑特异性蛋白S100B的生理作用，提出S100B蛋白可以参与脑血管病的多种病理过程。S100B蛋白进入外周血的途径尚不清楚，目前认为可能是脑缺血时星形胶质细胞坏死、活化、合成S100B蛋白增多以及血－脑脊液屏障被破坏的共同结果。研究表明［5－6］，血清S100B蛋白在进展性脑梗死表达显著高于非进展性脑梗死，认为可能机制为S100B蛋白从胶质细胞露出后经细胞间隙进入血液循环，故测定S100B蛋白水平可能预测大脑中动脉恶性梗死的进展过程。Kanner等［7］研究结果显示，当中枢神经系统细胞受损时，S100B蛋白可被释放至脑脊液中，并可经受损的血－脑脊液屏障进入血液循环。因此，S100B蛋白被认为是血－脑脊液屏障损害比较特异和敏感的指标。Bloom－field等［8］也认为S100B蛋白是一种反映中枢神经系统损伤的生物学标志物，其对脑卒中患者存在的细微脑损伤亦很敏感。本研究结果显示，治疗前血清S100B蛋白水平与患者当时及病后3个月神经功能缺失的严重程度显著相关，提示S100B可能参与了内囊预警综合征的病理过程。

阿托伐他汀是目前调脂最有效的药物之一，但有关其调脂以外作用的临床研究较少。本研究结果表明，阿托伐他汀（80mg／d）能明显降低血清S100B蛋白的表达。有学者认为脑卒中后降低胆固醇与3个月时结局较差有关，本研究未发现血脂水平与病情的严重性有关，可能与病例的选择及样本数量不同等因素有关。

3.2对内囊预警综合征患者血清S100B蛋白及预后的影响

阿托伐他汀是最新一代3－羟基3－甲基戊二酰辅酶A（3－hydroxy－3－methylglutaryl cienzyme A，HMG－CoA）还 原 酶剂，近年研究发现阿托伐他汀能作用于多种炎性细胞和免疫调节细胞，抑制炎症细胞因子、相关蛋白的表达和效应。但目前国内外尚无应用阿托伐他汀钙治疗内囊预警综合征及对血清S100B蛋白影响的相关报道。本研究结果表明，阿托伐他汀钙可以降低内囊预警综合征患者血清S100B蛋白水平，即抑制内囊预警综合征的炎症反应。

Verschuren等［9］对ApoE＊3Leiden转基因大鼠研究表明，该药显著抑制血管壁炎症、延缓动脉损伤的作用和其降低胆固醇效果无关。阿托伐他汀还具有其他方面的脑保护作用，如增强纤溶活性、抑制血小板聚集反应；抗氧化和减少泡沫细胞形成；改善血管内皮功能；对血管平滑肌细胞的影响等［10］。本研究未发现阿托伐他汀可以改善内囊预警综合征患者3个月时的预后，考虑可能与以下因素有关：研究样本较少；给药的剂量和疗程不佳。

阿托伐他汀通常有较好的耐受性和安全性，主要不良反应是肝脏损害和肌肉的毒性，及时停药多可以逆转。本研究证明阿托伐他汀的安全性较好，与Coben［11］的研究结果一致。但需要注意的是，HMG－CoA还原酶剂与某些药物同时应用时，不良反应明显增加。Terry［12］报道他汀药物与钙离子阻滞剂、免疫抑制剂、吉非贝齐、大环内酯类、HIV病毒蛋白酶抑制剂合用时肌病发生率升高5倍以上。这是由于上述药物均由肝细胞色素P450（CYP）3A4代谢，从而影响他汀类药物的清除所致。

CWS早在1993年由Donnan等［1－2］首先提出，且在临床应用中认识不断加深。但我国尚未见相关临床报道。我们在临床中发现此类患者并不少见，由于对这一概念认识不足，使不少此类疾病误诊为进展性脑梗死，从而延误了对CWS的早期诊断和治疗，降低了对CWS进展为脑梗死的风险防范。

综上所述，内囊预警综合征患者血清S100B蛋白水平与病情的严重性及预后相关。阿托伐他汀钙具有降低血清S100B蛋白水平的作用，但未发现其可以改善内囊预警综合征3个月时的预后。我们认为随着临床研究的不断深入，阿托伐他汀钙是很有希望的脑保护剂。

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