冠心病血瘀证体质的遗传流行病学研究*

王丽萍，袁肇凯，黄献平，李 杰，王 萍，3，喻松仁，3，孙贵香，简维雄，张月娟

(1.湖南中医药大学中医诊断学国家重点学科，长沙 410007;2.湖南怀化医学高等专科学校，湖南 怀化 418000;3.江西中医学院，南昌 330004)

有研究认为［1，2］，冠心病血瘀证具有明显的家族聚集倾向。中医体质研究也表明，个体体质的特异性可以导致对某些致病因子的易感性或某些疾病的易罹性和倾向性。但冠心病血瘀证家系的体质特征如何，对冠心病血瘀证发生的影响如何，尚需结合遗传流行病学进行遗传特征的分析。本项研究在前期工作的基础上，以冠心病血瘀证病人为研究对象，运用“病例对照”的遗传流行病学家系调查方法，分析其体质的遗传特征及体质因素在证候发生中的作用，从医学遗传学角度探讨体质与冠心病血瘀证的关系。

1 对象与方法

1.1 诊断标准

1.1.1 疾病诊断 “冠心病”参照1979年国际心脏病学会/美国心脏协会及世界卫生组织(WHO)冠心病诊断标准;须排除疾病的诊断均按照相关的国际诊断标准进行［3］。

1.1.2 证候诊断 冠心病“血瘀证”的诊断参照《中华人民共和国中医药行业标准·中医病证诊断疗效标准》［3］及国家中医药管理局医政司胸痹急症组和中国中医药学会心病专业委员会《中医心病诊断疗效标准与用药规范》［4］进行。

1.1.3 家系定义 本项研究中“冠心病血瘀证家系”(为观察组)定义为先证者的一级亲属中(包括父母、同胞及子女)中至少有1人为冠心病血瘀证患者;同样本项研究中“冠心病非血瘀证家系”(为对照组)定义为先证者的一级亲属中(包括父母、同胞及子女)中至少有1人为冠心病非血瘀证患者。

1.1.4 体质分型 参照中华中医药学会2009年发布的《中医体质分类与判定》标准［5］，将受检者的体质划分为平和质、气虚质、阳虚质、阴虚质、痰湿质、湿热质、血瘀质、气郁质、特禀质9种类型，并辨析其为单一体质或相兼体质及主体质和兼体质。

1.2 纳入标准

1.2.1 先证者纳入标准 籍贯为湖南地区，汉族，年龄18～75岁，均由本项研究定点的长沙市内三级甲等医院经选择性冠状动脉造影术判断证实“3支主要冠脉或其重要分支中至至少有1处狭窄50%以上”，而且符合上述诊断标准的“冠心病血瘀证”或“冠心病非血瘀证”者。

1.2.2 家系成员纳入标准 根据先证者情况，纳入其符合上述家系标准的一二级亲属的全体成员。

1.3 家系采集

1.3.1 家系来源 所有先证者均来源于2010年1月至2011年1月湖南中医药大学第一附属医院、湖南省中药研究院心内科住院病人以及在长沙砂子塘社区、梨子山社区、长沙冶金研究设计院、湖南中医药大学及第一附属医院、湖南省中药研究院等单位进行冠心病血瘀证遗传流行病学调查中符合诊断标准和纳入标准的冠心病人。

1.3.2 采集方法 参照“系谱分析法”［6］，在对“冠心病血瘀证先证者”和“冠心病非血瘀证先证者”调查的基础上，再根据每位先证者确定其一二级亲属等家系成员。

1.3.3 注意事项 对于对照组先证者的筛选，除严格按照诊断标准和纳入标准之外，并依据:①与观察组先证者同时采集;②采用1∶1配对设计;③与观察组先证者同性别、同民族、同一年龄段(年龄相差不超过5岁)、婚姻状况相同;④采用相同的调查方法。

1.4 流调方法

调查时一律采用本项目统一编码(coding)调查表格《冠心病血瘀证家系查表》、《体质分类与判定表》，由经过专门培训的调查员采集并记录，调查内容包括以下几方面。

1.4.1 先证者情况 人口学资料、现病史、既往史、家族史、用药史、个人习惯、冠心病诊断年龄及诊断和中医辨证依据、并发症、治疗等。

1.4.2 家系情况 先证者配偶、一级亲属、二级亲属等相关情况，并收集三级亲属的相关资料。

1.4.3 体质问卷 包括9个体质类型的问卷调查及其积分和结果。

1.4.4 相关因素 血压、身高、体质量、体质量指数(BMI)、腰臀比值(WHR)等。

1.4.5 血样采集 清晨对受检者进行空腹肘静脉采血8ml，用于基因芯片研究及其他相关指标检测(已另文报告)。对家系内疑似冠心病患者，根据实际情况进行活动平板、静息或运动状态下放射性核素心肌显象检查，并由2名以上经验丰富的心血管专科医生独立进行判断以明确或排除冠心病。

1.5 遗传计算［7］

1.5.1 分离比 采用Li-Mantel-Cart法检验实际观察的子代同胞分离比与某特定遗传方式的理论分离比之间的差异是否有统计学意义，判断冠心病血瘀证是否符合这种遗传方式。公式如下:分离比P=(R－J)/(T－J)。分离比方差SP2=(R－J)(T－R)/(T－J)3。标准差 SE(P)=95%CIP±1.96SE(P)。

式中:T为同胞总人数，R为同胞中患病总人数，J为同胞中只有1例患者家庭数。

1.5.2 遗传度 根据Falconer多基因易患性阈值模型估算冠心病血瘀证中一二级亲属的遗传度，公式为:h2=b/R

式中:下标r、c分别表示先证病例和对照组，R为亲缘系数，A为患者亲属中的发病人数，q为发病率，P=1－q，X与a为查表得出。

1.5.4 多基因遗传方式的确定 应用多阈值模型理论推算公式，即Xr=Xg-rh2ag进行分析。式中:X为阈值与群体平均值的正态偏差;a为患者的平均值与群体平均值的正态偏差，下标g为一般群体，下标r为患者亲属;r为亲缘系数，h2为遗传度。

1.6 中医体质分类的判定

参照中华中医药学会2009年发布的《中医体质分类与判定》标准，受检者回答《中医体质分类与判定表》中的全部问题，每一问题按5级评分，计算原始分及转化分，依标准判定体质类型。

原始分=各个条目分值相加。转化分数=〔(原始分-条目数)/(条目数×4)〕×100。判定标准:平和质为正常体质，其他8种体质为偏颇体质。

1.7 统计学方法

用Excel建立数据库，双重录入数据并逻辑检错无误后转换为SPSS数据库文件，应用SPSS 17.0统计软件进行分析。计量资料组间比较采用独立样本t检验，计数资料采用χ2检验，所有数据分析以P＜0.05为显著界线，P＜0.01为极显著界线。

2 结果

2.1 2组家系均衡性比较

观察组:冠心病血瘀证先证者125例，男性68人，女性57人;家系调查总人数为1565人，其中一级亲属985人，男性502人，女性483人;二级亲属580人，男性308人，女性272人。对照组:冠心病非血瘀证先证者125例，男性68人，女性57人;家系调查总人数为1553人，其中一级亲属968人，男性506人，女性462人;二级亲属585人，男性302人，女性283人。

表1显示，2组研究对象家系的均衡性比较差异无统计学意义，具有可比性。

表1 2组家系的均衡性比较

2.2 体质类型分析

2.2.1 观察组先证者(冠心病血瘀证)体质类型分布 表2显示，观察组125例先证者(冠心病血瘀证病人)的体质在9种体质类型中分布。其中，单一体质者42人，其余大部分为2种(或以上)互相兼杂的体质类型，42例单一体质类型以阳虚质、痰湿质、阴虚质、气虚质所占比例为多。

表2 观察组先证者体质类型的分布(n)

2.2.2 2组一二级亲属中冠心病血瘀证患者体质类型分布 表3、4显示，观察组主体质以阳虚质、痰湿质、阴虚质为主，对照组主体质以痰湿质、阳虚质、阴虚质为主;观察组兼体质以痰湿质、阳虚质、阴虚质为主，对照组兼体质以痰湿质、阳虚质、阴虚质、血瘀质所占比例最多。

2.3 冠心病血瘀证相关体质的遗传度分析

表5显示，对观察组进行遗传度估算，9种体质类型的遗传度均低于50%。

2.4 冠心病血瘀证与主体质的相关分析

表6显示，通过对观察组进行体质的相关性分析，表明冠心病血瘀证的发病与主体质存在着相关性(rs=0.879，P＜0.05)。

表3 2组一二级亲属冠心病血瘀证患者主体质比较(n，%)

表4 2组一二级亲属冠心病血瘀证兼体质比较(n，%)

表5 观察组一二级亲属各类体质的遗传度估算(h2±SE(h)，%)

表6 观察组家系主体质相关性

3 讨论

3.1 冠心病血瘀证的体质类型

父母患有冠心病，其子女患相应疾病的危险度增高，国内外已有研究报道［8，9］。现阶段在冠心病发病过程中，遗传因素的作用尚未完全弄清，大多数学者认为冠心病属于多基因遗传病，其遗传受环境因素影响较大。但冠心病血瘀证病人的体质是否也存在着这种多基因遗传模式，值得深入研究。

在本项研究中，通过调查冠心病血瘀证先证者及观察组和对照组的家系情况发现，所有冠心病血瘀证患者的主体质均以阳虚质、痰湿质、阴虚质为主，兼体质则以痰湿质、阳虚质、阴虚质为主，而血瘀质并非冠心病血瘀证的主要体质类型。阳主动，具有温运气血、固摄阴精、保卫机体和抗御外邪的作用。阳气充盛，人体精神爽慧，筋脉柔和，肢体活动灵活有力，气血运行正常，虽有病邪侵袭也不易致病。张仲景将“胸痹”的病机高度概括为“阳微阴弦”，也是强调若脏腑阳气亏虚，则脏腑机体功能减退，储运不行，胸痹乃作。体质属阳虚质者往往更易出现机能的衰退。心阳虚损、心阳不振、阳气不得外达，则胸中阳气痹阻，气血运行不畅，致使血脉瘀阻发而为病。痰湿质者不同于痰湿证。气血津液为饮食所化，是生命活动的能源，但若饮食过度肥甘厚味则易使人痰浊内生，久之心脉瘀阻发而为病。这与现代医学认为过食高糖高脂饮食易促进动脉粥样硬化，从而使心肌缺血机理是暗合的，故形体的胖瘦程度也是心脉痹阻证发生的一个重要因素。此外，痰湿质的人还潜在血液运行不畅的倾向。许多疾病的病理过程中(如冠心病、高血压病、糖尿病、动脉硬化等)都有明显的血液流变性障碍，而现代研究多将血液流变学异常、血液循环障碍和微循环障碍以及血液流动学异常归结为血瘀证的本质。中医学认为“阴平阳秘，精神乃治”，阴虚质也会造成各种各样的潜在病变。阴虚体质则易暗耗精液，血液化生不足，久之则阴损及阳、阳气不足、血脉凝滞，亦可致心脉瘀阻之证。

3.2 冠心病血瘀证的体质与遗传模式的关系

本项研究通过对观察组进行体质的相关性分析，表明冠心病血瘀证的发病与主体质存在着相关性(rs=0.879，P＜0.05)。但估算提示，冠心病血瘀证家系的9种体质类型的遗传度均低于50%，表明在冠心病血瘀证家系体质形成的因素中，环境因素的影响大于遗传因素的影响。体质因素可以作为影响冠心病血瘀证的一个相关因子，但对于冠心病血瘀证的遗传并不起决定作用。这一点与临床是相符的。在临床中，冠心病血瘀证的发展与不良的生活习惯及饮食等有密切关系。后天因素就涉及到多个方面，环境、饮食、情志、喜好等。特别是情志因素，对于竞争日益激烈的今天，相当多的人会出现不同程度情绪抑郁，有调查［10］就表明当代老年人精神焦虑者占35.9%，有抑郁情绪者占23.3%，有孤独感者占34.9%，对生活不满意者占12.8%。情志抑郁则气机不利，气为血帅，气郁不行则血脉瘀滞。从中医理论来说，情绪激动容易发生气机逆乱，出现肝阳上亢而扰动气血，从而造成痰瘀阻络、心脉痹阻发生心血瘀阻证。情志抑郁容易发生气机郁滞，精血、津液流通不畅，聚为痰饮，可致脉道壅滞。《沈氏尊生书》云:“七情之伤，虽分五脏，而必归于本心。”认为七情虽然由五脏所主，但是由心神统领。情志内伤，使得气机紊乱并影响各脏功能，可出现各脏腑病证。同时又会扰动神明之主即心经气血，最终发为心经病证。如按五行理论而言，思伤脾，肝气乘脾或木不疏土，致脾失健运、脾虚气结，气结则津液不得输布，痰湿内生。若怒伤肝，肝失疏泄，肝郁气滞则气郁化火，灼津成痰。无论气滞或痰阻均可致血行失畅，脉络不利，进而气血瘀滞或痰瘀交阻、胸阳不运、心脉痹阻、“不通则痛”，发为胸痹心痛。现代研究证明，情绪的波动、神经内分泌功能紊乱，可使肾上腺素水平增加，去甲肾上腺素、甲状腺素功能亢进，抑制胰岛素分泌或使胰高血糖素分泌增加而诱发糖尿病、高血压，进而引起和加重动脉粥样硬化，饮食的异常也会影响冠心病的发生。当然，本研究中估算的体质遗传度并不能完全除去遗传因素的影响，还需进一步深入研究，以期待能更为准确地阐释在冠心病血瘀证体质中遗传因素与环境因素的相互关系。

［1］袁肇凯，黄献平，毛以林，等.心血瘀阻证遗传倾向的调查分析［J］.湖南中医学院学报，2003，23(3):54-56.

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［3］贝政平.内科疾病诊断标准［M］.北京:科学出版社，2001:50，78，213，347，893.

［4］沈绍功，王承德，闫希军.中医心病诊断疗效标准与用药规范［M］.北京:北京出版社，2002:1-179.

［5］中华中医药学会.中医体质分类与判定［M］.北京:中国中医药出版社，2009.

［6］金帆.医学遗传学［M］.杭州:浙江大学出版社，2005:108-109.

［7］江三多.医学遗传数理统计方法［M］.北京:科学出版社，1998:54-144.

［8］顾东风.常见复杂性疾病的遗传学和遗传流行病学研究:挑战和对策［J］.中国医学科学院学报，2006，28(2):l15-118.

［9］李炜弘，严石林，丁维俊，等.冠心病血瘀证家族史背景与疗效相关性初探［J］.四川医学，2006，27(11):1106-1107.

［10］惠蓉，张华丽.我国老年人健康状况评价［J］.实用护理杂志，2002，18(7):57-59.