斑蝥酸钠维生素B6注射液对改善非小细胞肺癌多药耐药研究

王迎利，王丽萍，李晓凤，冯志清

(包头市肿瘤医院，内蒙古包头 014030)

非小细胞肺癌化疗效果差，由于多药耐药的因素常导致化疗失败。为进一步提高非小细胞肺癌的化疗疗效，我院对2009年1月至2010年6月的非小细胞肺癌患者进行了以爱易舒联合NP方案的临床研究，现报道如下。

1 材料与方法

1.1 病例材料

研究对象为2009年1月至2010年6月在我院住院的经病理诊断为Ⅲ、Ⅳ期非小细胞肺癌的患者80例，随机分为实验组和对照组。其中实验组42例，女性20例，男性22例，年龄32～70岁，中位年龄42岁;鳞癌26例，腺癌16例，Ⅲ期24例，Ⅳ期18例。对照组38例，女性18例，男性20例，年龄31～58岁，中位年龄44岁;鳞癌24例，腺癌14例，Ⅲ期22例，Ⅳ期16例。所有患者Karnofsky评分≥60分，1个月内未进行放化疗且未用过爱易舒及方案，预计患者可接受2周以上化疗。

1.2 治疗方法

每周期化疗前后检测血常规、肝肾功能、心电图以及胸部CT。实验组:爱易舒50ml+0.9%氯化钠注射液250ml静脉点滴，联合应用NP方案(盖诺25mg/m2第18天静脉点滴，顺铂30mg/m2第2～4天静脉点滴)，对照组只用NP方案，2组患者均辅以止吐及水化等辅助治疗。

1.3 疗效判定标准

化疗前后观察可测量病灶CT影像，按照世界卫生组织(WHO)实体瘤客观疗效评定标准:完全缓解(CR)、部分缓解(PR)、稳定(NC)、进展(PD)。计算有效率(CR+PR)及临床受益率(CR+PR+NC)以及治疗后1年生存率。

1.4 毒性反应

按照世界卫生组织(WHO)标准分为0～Ⅳ度。

1.5 肿瘤药敏试验

因患者均为Ⅲ、Ⅳ期病例，实体瘤组织不易获取，因此采用患者的外周血淋巴细胞代替肿瘤组织标本进行药物敏感试验检测［8］，于化疗前及化疗2周期后进行肿瘤药敏试验。用淋巴细胞分离液从新鲜的外周血中分离淋巴细胞(2000r/min，20min)，经台盼蓝染色计数活细胞。用完全培养液调整细胞浓度为5×105/ml，接种细胞于96孔板。加药:接种细胞后分别加抗癌药，另设空白对照组(加细胞而不加药)及调零组(只加培养液)，每组4个复孔。加药后将96孔板放置于CO2孵箱，37℃培养。MTT检测:加药培养72h后，每孔加入5mg/ml MTT试剂10μl，继续培养4h 再加入 DMSO100μl，放振荡器震荡15min使沉淀充分溶解，用酶标仪(λ=570nm)测每孔的OD值，根据相对抑制率判断药物敏感性。相对抑制率=(对照孔平均OD值－加药孔平均OD值)÷对照孔平均OD值×100%。淋巴细胞的相对抑制率＞20%判断为药敏阳性［11］。

1.6 统计学方法

采用SPSS 12.0软件统计分析，计数资料采用卡方检验或四格表确切概率法。

2 结果

2.1 2组近期临床疗效(见表1)

表1 2组化疗后近期临床疗效

2.2 1年生存率

经随访获得实验组42.9%(18/42)，对照组36.8%(14/38)，差异无统计学意义(P＞0.05)。

2.3 毒副反应(见表2)

2.4 治疗效果

表3显示，2组患者治疗前、后肿瘤药敏结果。

表2 毒副反应评定表

表3 2组患者治疗前、后肿瘤药敏结果

3 讨论

非小细胞肺癌约占全部肺癌的80%左右，晚期非小细胞肺癌预后差，不治疗的1年生存率仅为10%［7］。糖蛋白多药耐药(MDR)是指肿瘤细胞经化疗药物作用后，不但对该种化疗药物且对那些从未接触过的结构和功能完全不同的其他化疗药也产生耐药性。MDR是恶性肿瘤化疗失败的一个重要原因之一［1］。美国癌症协会统计，每年死亡的癌症患者中，90%以上与MDR有关。斑蝥是我国传统的中草药，为芫青科昆虫南方大斑蝥或黄黑小斑蝥的干燥全虫，味辛、热，归肝、胃、肾经，有大毒。据《神农本草经》记载，斑蝥具有散结消癓、破血逐瘀、攻毒蚀疮的功效。南宋名医杨士瀛在其著作《仁斋直指方论》中明确记载斑蝥可以治疗癌症。艾易舒为复方斑蝥酸钠制剂，斑蝥酸钠主要抗瘤成分为斑蝥素，是从斑蝥体内提取的一种单萜烯类物质，它抑制癌细胞的核酸代谢及蛋白质合成，使癌细胞的形态和功能发生改变，从而导致癌细胞死亡［1，3，4］。斑蝥素的毒性、刺激性很大，而斑蝥酸钠是斑蝥素的半合成衍生物，抗肿瘤作用明显优于斑蝥素［6］，故在临床中刺激性较轻，尤其是爱易舒加入维生素B6后减轻了斑蝥酸钠对静脉的刺激，可刺激骨髓造血，升高白细胞［2，5］，改善患者的一般状况。从本研究可以看出，实验组的疗效明显优于对照组，白细胞下降总发生率低于对照组，其他毒副反应差异无统计学意义，尤其是静脉炎发生率差异无统计学意义。从药敏试验我们观察到，2组在治疗前总敏感率差异无统计学意义，而治疗后实验组总敏感率明显高于对照组，差异有统计学意义，这说明用爱易舒联合NP方案治疗非小细胞肺癌可以减少耐药现象，提高药物敏感性，故爱易舒具有逆转多药耐药的作用。肿瘤的多药耐药机制负载主要与运转蛋白、，酶系统和细胞凋亡相关基因有关［10］，而爱易舒具有诱导肿瘤细胞凋亡作用，可下调肿瘤细胞bcl-2基因的表达，从而逆转肿瘤细胞的多药耐药。本研究观察2组患者1年生存率差异无统计学意义，但实验组有增高趋势，有待于进一步的观察和随访。本研究通过探讨斑蝥酸钠对细胞MDR的作用和机制，为中药逆转肿瘤的多药耐药提供了理论依据，为中西医联合抗肿瘤提供了新的发展方向。

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