贝那普利联合美托洛尔治疗慢性心力衰竭患者的临床疗效评价

李志强

(东南大学医学院附属江阴医院门诊西药房,江苏江阴,214400)

慢性心力衰竭(CHF)是各种心脏疾病进展的终末结局,其5年病死率接近 50%。近年来,CHF发病率及病死率逐年升高,已成为严重威胁人类健康的主要疾病之一。现已证实[1]神经内分泌系统持续激活而引发的心肌重塑是CHF的主要原因,而肾素、血管紧张素-醛固酮(RAS)系统的活化可直接或间接促进心肌重塑的发生。血管紧张素转换酶抑制剂(ACEI)和β-受体阻滞剂均可降低RAS系统的活性,抑制心肌重塑过程。已有研究[2]证实ACEI代表药物贝那普利以及β-受体阻滞剂美托洛尔治疗CHF患者具有较好的临床疗效,但多集中于对左心室功能的影响。心率变异性(HRV)是评价心脏自主神经功能的重要指标之一,其较传统的左室射血分数(LVEF)等指标而言,能更有效地预测心血管事件的发生。本研究采用贝那普利联合美托洛尔治疗CHF患者,探讨其对患者HRV、血管内皮舒张功能及血浆脑钠肽(BNP)等指标的影响,现报告如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选择2011年6月—2012年6月本院收治的各类心血管系统疾病所致CHF患者122例,均经病史、症状、体征、心电图、超声心动图等检查确诊,且未使用过ACEI类药物治疗。排除6个月内发生过影响HRV分析的心律失常、急性冠状动脉综合征、器质性瓣膜疾病,合并糖尿病、慢性阻塞性肺疾病、高钾血症、严重肝肾功能损伤、妊娠以及对ACEI及β-受体阻滞剂有使用禁忌证的患者。所有患者中男68例,女54例,年龄52～75岁,平均(58.2±12.6)岁;冠心病78 例,高血压性心脏病33例,扩张型心肌病11例;NYHA心功能分级标准包括Ⅱ级38例,Ⅲ级70例,Ⅳ级14例。将上述患者随机分为治疗组及对照组,每组61例。2组性别、年龄、病因、心功能分级等一般资料比较差异无统计学意义(P>0.05),具有可比性。

1.2 方法

所有患者均针对不同病因进行积极治疗,并给予洋地黄、利尿剂等常规抗心衰药物。治疗组在此基础上再口服贝那普利及美托洛尔。贝那普利起始剂量2.5 mg/次,1次/d;美托洛尔初始剂量为6.25 mg/次,2次/d。服用14 d后,根据患者耐受情况将贝那普利逐渐加量至10mg/次,2次/d;美托洛尔12.5 mg/次,2次/d,再连续服用12个月。加量期间若出现不良反应,可至不良反应消失后再加量;当患者心率<55次/min,或发生Ⅱ度及以上传导阻滞时,应降低剂量或停药。

1.3 观察指标

所有患者均于治疗前后检测HRV、肱动脉血管内皮舒张功能、BNP及 6 min步行试验(6MWT)距离。HRV检测方法:应用美国生产的DMS-300 Holter进行24 h动态心电图检查,采用系统自动检出的时域指标对HRV进行分析:24 h R-R间期标准差(SDNN);24 h每5 min R-R间期平均值的标准差(SDANN);24 h R-R间期标准差的平均值(SDNN Index);24 h全部相邻R-R间期差值的均方根值(rMSSD);24 h相邻两正常R-R间期差值大于50 ms的心搏个数所占的百分数(PNN50)。肱动脉血管内皮舒张功能测定方法:患者取仰卧位,右上肢外展15°,扫查右侧肘关节以上肱动脉,采用西门子Sequoia 512彩色多普勒超声诊断仪测量基础状态肱动脉内径(D0)、反应性充血期间肱动脉内径(D1),肱动脉内径扩张百分比()(%)=(D1-D0)/D0×100%。血浆BNP测定采用电化学发光法。6MWT方法:患者于病房走廊两端约35 m的长度间以力所能及的速度行走,记录指定6 min内步行的距离,正式记录前应进行一次适应性行走。治疗期间密切监测患者药物相关性不良反应,并及时处理。

1.4 统计学方法

应用SPSS13.0统计软件进行数据分析,数据以均数±标准差表示,组间比较采用t检验,以P<0.05为差异有统计学意义。

2 结 果

2.1 2组HRV指标比较

2组治疗前HRV各指标无显著差异(P>0.05),治疗后2组HR均较同组治疗前显著升高(P<0.05或P<0.01),且治疗组治疗后各指标均显著高于对照组(P<0.01)。见表1。

2.2 2组内皮舒张功能比较

表1 2组治疗前后HRV指标比较( ±s)ms

表1 2组治疗前后HRV指标比较( ±s)ms

与同组治疗前比较,＊P<0.05,＊＊P<0.01;与同期对照组比较,##P<0.01。

组别 时间 SDNN SDANN SDNN Index rMSSD PNN50/%治疗组 治疗前 84.51±15.12 76.89±19.56 40.89±11.15 11.32±3.16 6.58±3.12治疗后 115.56±25.78＊＊## 102.12±24.21＊＊## 51.59±15.98＊＊## 20.12±7.10＊＊##12.12±4.03＊##对照组 治疗前 83.45±12.59 75.14±18.69 40.97±10.53 10.52±2.25 6.98±2.01治疗后 89.36±13.58＊ 90.53±14.56＊＊ 45.12±10.26＊ 14.14±6.83＊＊ 6.56±2.58＊＊

表2 2组治疗前后内皮舒张功能比较( ±s)mm

表2 2组治疗前后内皮舒张功能比较( ±s)mm

与同组治疗前比较,＊P<0.05,＊＊P<0.01;与同期对照组比较,##P<0.01。

组别 时间 D0 D1 /%治疗组 治疗前 3.48±0.52 3.65±0.61 4.89±1.85治疗后 3.50±0.51 4.28±0.48＊＊##22.29±6.56＊＊##对照组 治疗前 3.49±0.50 3.66±0.59 4.87±1.59治疗后 3.51±0.49 3.91±0.52＊ 11.40±1.65＊＊

2.3 2组BNP及6MWT距离比较

2组治疗前BNP及6MWT距离无显著差异(P>0.05),治疗后 2组 BNP均显著下降,6MWT距离均显著延长(P<0.01),且治疗组治疗后BNP显著低于对照组(P<0.01),6MWT距离显著大于对照组(P<0.01)。见表3。

表3 2组治疗前后BNP及6MWT距离比较( ±s)

表3 2组治疗前后BNP及6MWT距离比较( ±s)

与同组治疗前比较,＊＊P<0.01;与同期对照组比较,##P<0.01。

组别 时间 BNP/(ng/L)6MWT/m治疗组 治疗前 605.31±122.60 342.50±35.61治疗后 213.50±78.23＊＊ 532.61±53.71＊＊##对照组 治疗前 603.49±113.65 343.61±34.59治疗后 453.24±100.51＊＊ 368.70±36.52＊＊

2.4 不良反应

治疗组患者血压、心率有轻微下降,但均在正常范围内,另有5例患者出现干咳症状,但均较轻微,可耐受,未影响治疗。

3 讨 论

以往认为,CHF是由泵衰竭引起的血流动力学障碍,因此正性肌力药及血管扩张剂成为治疗的首要选择,但这些药物只能在短期内取得良好的血流动力学效应,而无法有效阻止其发生与发展,还可能提高病死率。90年代以后,医学界逐步将心室重塑明确作为导致CHF发生发展的基本机制:初始化的心肌受损后,去甲肾上腺素、血管紧张素Ⅱ等多种内分泌因子及细胞因子被激活,长期促进患者心肌重塑,从而进一步导致心肌损伤,心功能下降[3]。神经内分泌抑制剂的使用是CHF治疗史上的里程碑,该类药物可修复初始化受损的心肌,阻断心肌重塑过程,使短期血流动力学治疗方案转为长期综合修复性治疗方案。

ACEI是目前较为公认的可以改善心肌重塑的神经内分泌抑制剂,可有效延缓心室重塑,防止心室扩大[4]。贝那普利是ACEI代表药物,其可以在体内转换成贝那普利拉后生效,活性可达原药的千倍以上。贝那普利可抑制血管紧张素转换酶(ACE),降低过度激活的RAS系统活性,阻止血管紧张素Ⅰ转化成血管紧张素Ⅱ,从而阻止血管紧张素Ⅱ介导的过程,如收缩血管、产生醛固酮等,因此改善持续血流高动力循环状态,阻止继发性心室重塑的发生,有效延缓了CHF恶化的进程[5]。CHF过程中,交感神经系统代偿性激活,神经激素的过度激活导致心脏自主神经调节失衡。肾上腺素能受体过度激活会损伤心肌,去甲肾上腺素分泌和激活后可作用于β受体,加速心肌细胞凋亡及纤维细胞蛋白质合成,导致严重的心肌病表现。美托洛尔属于2A类即无部分激动活性的β1-受体阻断药,可选择性阻断β1-受体,而无部分激动活性,无膜稳定作用。该药可降低交感神经活性,增强迷走神经张力,减轻周围血管阻力,从而发挥减慢心率、抑制心收缩力、降低自律性、延缓房室传导时间的作用[6]。大宗临床研究已证实,ACEI联合β-受体阻滞剂可显著升高CHF患者的左室射血分数(LVEF),延缓左室收缩末期容积(LVESV),增加左室舒张末期容积(LVEDV),同时血浆BNP及醛固酮水平也得到显著降低。

HRV能独立且敏感地评估心脏病患者是否发生恶性心律失常或猝死。CHF患者心脏自主神经功能受损,常发生HRV指标降低[7]。有研究[8]表明,HRV的降低程度与CHF的程度及心功能分级有显著相关性,且优于LVEF测定。因此,本研究采取检测治疗前后HRV的方法代替LVEF,结果显示联合应用贝那普利及美托洛尔治疗的CHF患者HRV指标升高的幅度显著高于常规治疗的患者,说明二药联合治疗可改善患者的心脏自主神经调节功能,改善预后。

CHF患者的血管内皮功能会发生不同程度的障碍,主要是由于氧自由基产生增多,脂质过氧化反应增强。本研究通过测量肱动脉血流介导的血管扩张功能来评价患者血管内皮功能,结果显示二药联合治疗的患者肱动脉内径扩张百分比显著大于常规治疗者,说明二药联合可显著改善CHF患者的血管内皮舒张功能。

血浆BNP是判断心衰的重要指标,可反映左室收缩及舒张功能障碍、瓣膜功能障碍和右室功能障碍。本研究中二药联合治疗的患者BNP改善程度显著优于常规治疗者,说明二药联合可更好地降低BNP水平,改善心衰。6MWT可有效评价中、重度心肺疾病患者的临床疗效,本研究中,二药联合治疗的患者6MWT距离显著长于常规治疗者,说明二药联合治疗可有效改善CHF患者的生活质量。在不良反应方面,治疗组仅有血压、心率的下降,以及干咳等,但均较轻微,不影响治疗。

综上所述,在常规治疗基础上应用贝那普利联合美托洛尔治疗CHF患者可显著升高HRV指标,改善血管内皮舒张功能,降低血浆BNP水平,延长6MWT距离,且不良反应轻微,患者可耐受,值得临床推广应用。

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