欧盟兽用抗菌药耐药性管理概述

张苗苗，戴梦红，黄玲利，王玉莲，袁宗辉

(1．湖北生物科技职业学院动物科学系，武汉 430070;2．华中农业大学动物科技－动物医学院国家兽药残留基准实验室，武汉 430070)

随着抗菌药广泛应用于畜牧养殖业，耐药菌也随之产生，给畜牧养殖业带来巨大的经济损失，而且耐药菌可以转移给人类，给人类医疗带来潜在威胁。耐药性问题已成为一个全世界共同面临和关注的问题，各国和国际组织都积极地采取相应的管理措施，来抑制和降低耐药性的产生和蔓延。本文就欧盟有关兽用抗菌药耐药性的管理做详细阐述，旨在促进我国兽药合理使用与耐药性的管理。

1 耐药性管理机构

欧盟兽用抗菌药耐药性管理工作主要由欧洲药品局(EuropeanMedicalAgency，EMEA)下设的兽用药品委员会(CommitteeforMedicinalProductsforVeterinaryUse，CVMP)负责。此外，健康与消费者保护司(HealthandConsumerProtectionDirectorate－General，DG SANCO)、食品安全局(European Food Safety Authority，EFSA)等也参与相关的管理研究工作。

1．1 欧洲药品局 EMEA主要负责欧盟药品评价、监察和预警。EMEA/CVMP，专门负责兽药相关的所有问题。下设有专门的小组进行具体的工作(图1)，包括抗菌药科学顾问组(Scientific Advisory Group on Antimicrobials，SAGAM)，就兽用抗菌药的批准和使用问题向CVMP提出建议，尤其是制定抗菌药耐药性相关指南。SAGAM由抗菌药耐药性，抗菌药使用和有效性，分子生物学等方面的专家组成。

图1 EM EA结构

1．2 健康与消费者保护司 为了加强食品管理，欧盟委员会设立了DG SANCO，是欧盟主管健康和消费者保护的行政机关，负责欧盟食品安全、欧盟公众卫生和消费者事务。该司和食品安全局(EFSA)密切合作，向理事会、成员国提供独立的科学建议，作为当局风险管理策略的依据。

1．3 食品安全局 EFSA的主要职责是为所有关于食品和饲料安全的事务提供独立的科学建议，其两大主要的工作领域包括风险评估和风险交流。负责为欧盟委员会、欧洲议会和欧盟成员国提供风险评估结果，并为公众提供风险信息，风险管理措施由欧盟委员会和成员国执行。现在耐药性问题已经作为食品安全的一部分引起了食品安全局的关注，并进行抗菌药耐药性风险分析。

1．4 其他团体 欧洲兽医联盟(Federation of Veterinarians of Europe，FVE):是一个来自35个欧洲国家组成的兽医组织，包括行业兽医，公共卫生兽医，教育、研究和企业兽医，州兽医人员四个兽医组。1999年FVE成立了抗菌药耐药性特设组(Adhoc Group on Antibiotic Resistance)，制定了动物抗菌药使用指南，来降低耐药性的产生和蔓延。

欧盟动物健康工业联盟(European Federation of Animal Health，FEDESA):是国际动物卫生联盟(International Federation for Animal Health，IFAH)的一个分支，即IFAH－European，是代表欧盟兽药、疫苗和其他动物保健产品的联盟。

2 耐药性管理措施

欧盟耐药性管理十分严格，2006年1月1日起全面停止所有抗菌药作生长促进剂使用，包括离子载体类抗菌药，2007年1月1日起所有的兽药都要做处方药使用。

2．1 成立耐药性管理工作组 1997年6月，EMEA成立了CVMP抗菌药耐药性特设工作组(Adhoc Working Party on Antimicrobial Resistance)，负责以流行病学监测为基础对EU成员国兽用抗菌药耐药性的流行及对人类治疗和健康的潜在影响进行科学评估。考虑可能影响动物抗菌药疗效的耐药程度，鉴定遗传耐药和可转移耐药及鉴定影响治疗动物用抗菌药疗效的因素，评估耐药菌从动物转移到人的风险及发生程度。

2．2 耐药性风险分析 1999年7月公布了欧盟治疗用抗菌药耐药性第一份定性风险评估报告［1］(EMEA/CVMP/342/99－Final)。得出结论:欧盟大量抗菌药用于动物;几乎所有的兽用抗菌药都和人药相关，有可能产生交叉耐药或联合耐药;动物和人都是耐药微生物有机体的贮存库，因此在兽医领域也应慎用抗菌药。

根据定性风险评估报告，2000年EMEA/CVMP提出“通过兽药审批控制抗菌药耐药性的风险管理策略计划”［2］(EMEA/CVMP/818/99 － Final)。大体分为三个方面:确保通过审批程序促进有效的使用抗菌药;通过收集有用的资料进行有效的风险评估;通过外部交流促进有效谨慎的使用抗菌药。

2．3 制定相关指导文件

2．3．1 抗菌新兽药耐药性预审资料指南 CVMP

抗菌药耐药性专家组在2001年制定了“兽用抗菌药使用引起潜在耐药性产生的预审前研究指南”［3］(EMEA/CVMP/244/01－FINAL－Corr)。该指南根据抗菌药在人医的重要性和肠道菌群暴露于抗菌药的水平来评估动物用抗菌药耐药性对人类健康的相关影响。同年5月，EMEA/CVPM同时提出了“兽用抗菌产品有效性证明指南”［4］(EMEA/CVMP/627/01－FINAL)和“抗菌产品特征概要(SPC)指南”［5］(EMEA/CVMP/612/01 －FINAL)。“兽用抗菌产品有效性证明指南”适用于除乳房给药外的其他所有给药途径和剂型，详细规定了要求提交的资料(包括药效学、药动学、临床实验、耐药性产生等)。“抗菌产品SPC指南”旨在从抗菌产品供应到谨慎使用各个环节，提供一致的信息，确保最大限度产生治疗效果的同时最低限度的产生耐药性。这两个指南都应和“兽用抗菌药使用引起潜在耐药性产生的预审前研究指南”、“牛乳房用药物的有效性研究指南”结合起来考虑。

同年VICH(兽药注册技术要求国际协调会)抗菌药耐药性专家工作组提议并制定了“用于食品动物的抗菌新兽药耐药性预审资料指南”［6］(EMEA/VICH/644/01－FINAL即 VICH GL27)，替代了CVMP的“兽用抗菌药使用引起潜在耐药性产生的审批前研究指南”。该指南描述了食品动物在拟使用条件下使用抗菌药可能导致耐药性产生的资料。

2．3．2 VICH GL27的资料解析指南 2005年3月在伦敦召开会议讨论“关于VICH GL27的资料解析指南”［7］(EMEA/CVMP/1034/04 － Consultation)。CVMP/SAGAM建议给申请者和鉴定者提供进一步的指南，用于解释和评估VICH GL27中要求的资料，并提出评估标准，包括食品动物肠道菌对兽药的暴露评估，人类对耐药菌和耐药基因的暴露评估，这些耐药菌和耐药基因对公共健康的潜在影响。

2．3．3 抗菌药战略计划指南 2003年5月20－21日在希腊就“CVMP抗菌药耐药性未来战略”召开会议［8］(EMEA/CVMP/558/03 － FINAL)，回顾了2000年提出的风险管理战略计划，并对实施进展给予肯定，专门强调成员国和国际间耐药性的网络工作，应改进监测机制以监测耐药模式和消费模式。

CVMP在2005年提出了“2006－2010年抗菌药战略计划”［9］(EMEA/CVMP/353297/2005)，就调控当局在兽药审批、注册、质量控制、有效性控制、耐药性评估、建立ADI、制定MRL和休药期、保护环境、制定SPC、上市后监督、药物供应和给药、广告控制、使用者培训、研究等方面进行了回顾。指出维持抗菌药有效性和降低耐药性产生是兽药行业的重要任务之一，应该平衡抗菌药的有效性而不应该进行不必要的限制。强调应通过实施慎用指南和兽药审批来控制耐药性的产生，最后再考虑采取法律限制。

2．3．4 抗菌产品 SPC修订指南 2006年6月，CVMP提议对“抗菌产品SPC指南”进行修订，经过讨论并最终在2007年发布了“抗菌产品SPC修订指南”［10］(EMEA/CVMP/SAGAM/383441/2005 －CONSULTATION)。该指南在抗菌药使用注意事项中强调慎用原则。2007年，SAGAM被授权对一些在人医上很重要的药物(如氟喹诺酮类和第三、四代头孢菌素类)进行风险评估，并提出风险管理建议。因此于2005年9月起草了文件“欧盟食品动物用氟喹诺酮类(FQ)药物:耐药性产生对动物和人类健康的影响”［11］(EMEA/CVMP/SAGAM/184651/2005－CONSULTATION)。得出结论:动物使用FQ引起动物病原体和食源性病原体耐药性的产生，对动物和人类感染的治疗带来负面影响。2006年12月12日，CVMP召开中心组会议，对上述文件和提出的建议进行专门讨论，指出当使用FQ时要考虑所有官方的和当地的抗菌药相关政策;临床上其他抗菌药效果不好时才可使用氟喹诺酮类;尽可能的基于敏感性实验使用FQ药物。这些建议都被采纳到“抗菌产品SPC修订指南”，2007年2月15日被CVMP最终采纳并生效。下一步CVMP将终止对FQ的考察，开始对第三代、四代头孢菌素进行考察。

2．4 实施耐药性监测 丹麦DANMAP(the Danish Integrated Antimicrobial Resistance Monitoring and Research Programme)是1995年由丹麦卫生部(Danish Ministry of Health)及食品农业、渔业部(Danish Ministry of Food，Agriculture and Fisheries)共同主导的国家性整合监测系统，这个计划是由国家血清中心、丹麦食品和兽药研究院、丹麦兽药和食品管理局和药品管理局组织而成，分别负责人类、动物与食品的抗菌药耐药性监测和使用量监测［12］。旨在:①监测人类及食用动物的抗菌药使用量;②监测源自人类、食品动物及动物源食品分离菌株的耐药性发生情况;③研究抗菌药耐药性及其使用量间的关系;④确认抗菌药耐药性传递的途径以及进一步研究领域。从1996开始每年都要发布监测报告，并将使用情况和耐药趋势进行比较和分析。

DANMAP一方面负责监测食品动物饲养量，动物源产品量，每类动物不同年龄阶段的抗菌药消耗总量及各种抗菌药的消耗量，另一方面负责耐药性监测。2001年之前，使用量资料都是从制药行业的销售资料获得，2001年以来，丹麦所有的兽医处方药兽药都要通过VetStat注册，因此可以通过VetStat获得使用量的资料。

DANMAP耐药性监测的细菌包括三类(表2):人类病原菌和动物病原菌(猪葡萄球菌、猪和牛的大肠杆菌)、人畜共通菌(沙门氏菌、弯曲杆菌)和指示菌(肠球菌、大肠杆菌)。监测的动物包括:鸡、火鸡、肉牛、奶牛、猪和狗。监测菌主要从动物屠体中分离(大肠杆菌、肠球菌和弯曲杆菌)和诊断样本中(猪葡萄球菌从猪体内分离，大肠杆菌从腹泻的牛和猪分离)获得，沙门氏菌从亚临床感染和临床沙门氏菌病例中获得。

表2 DANM AP动物抗菌药检测种类

DANMAP采用屠宰场主动监测计划，所监测的屠宰场屠宰量占总生产量的比例分别为鸡95%，猪90%，牛95%。不同动物样本代表不同分层(Stratification)，实行每星期采样一次)，每屠宰场收集的样本数依据其实际屠宰量占全量的比率分配。来自疾病诊断实验室的分离株则实行 Psuedorandom的方法收集。采集自零售市场的肉品样本由地区兽药食品管理局(Regional Veterinary and Food Control Authorities，RFCA)负责常态检测，包括国内生产及输入肉品部分。丹麦食品兽药研究院(Danish Institute for Food and Veterinary Research，DFVD)则负责协调及计划这些样本针对指示细菌的分析。

除了丹麦以外，其他国家也都建立了类似的监测系统。1996年美国疾病控制和防治中心(CDC)、农业部(USDA)、食品药品管理局(FDA)内设的兽药中心(CVM)合作成立了国家抗菌药监测系统(NARMS)主要对人、动物、零售食品中分离的肠道菌的耐药性监测分析，初步决定也将对动物饲料成分进行监测［13］。2000年瑞典乌普萨拉兽药研究院组织建立了瑞典兽用抗菌药耐药性监测系统(SWARM)［14］，负责对兽用抗菌药耐药性监测和使用量监测。挪威卫生与社会事务部成立了兽用抗菌药和食品生产领域耐药性监测系统(NORM－VET)，负责对动物和食品的抗菌药耐药性监测和使用量监测［15］。2003年是由加拿大卫生部(HC)主导，加拿大公共卫生机构(PHAC)食源性人畜共通疾病实验室(LFZ)以及食源性、水源性和动物传染病署(FWZID)与国家微生物实验室(NML)组成的国家肠道菌抗菌药耐药性监测指导委员会(NSCARE)共同制定了耐药性整合监测计划(CIPARS)，负责对人、动物和食品中细菌耐药性的监测［16］。

2．5 其他措施 FVE在1999年召开了两次会议讨论有关动物抗菌药耐药性和可能转移到人的问题，起草了抗菌药慎用指南。1999年6月8日，EU理事会发布了一个有关抗菌药耐药性的提案“对抗微生物威胁策略”，考虑到抗菌药耐药性需要多学科的共同努力，所有的策略都应以科学的风险评估为基础，结合预警系统，还包括控制、预防和研究工作，并强调所有这些工作中慎用抗菌药是最重要的。1999年5月28日科学指导委员(SSC)会发布了“抗菌药耐药性评价”，表明应该立即采取行动降低人医领域、动物生产和植物保护领域抗菌药使用，这将有效的控制和抑制抗菌药耐药性。2001年5月10日－11日又发布了“第二次抗菌药耐药性评价”。2001年6月EC提出了“共同对抗抗菌药耐药性策略”，11月被EU理事会采纳。就有关人类和非人类抗菌药耐药性问题从监测、预防、研究及产品研发、国际合作四个方面提出了15条建议。

3 小结

耐药菌可以从一个区域传到另一个区域，也可以从一个国家传到另一个国家，各国都应采取措施共同致力于耐药性的管理工作。因此，建议我国成立专门的耐药性管理委员会，针对耐药性问题进行全面的考察研究制定切实可行的政策和措施并保证落实到位，最终延缓耐药性的产生和传播。

［1］EMEA/CVMP/342/99 － Final．Antibiotic resistance in the European Union associated with therapeutic use of veterinary medicines report and qualitative risk assessment bythe committee for veterinarymedicinal products［S］．

［2］ EMEA/CVMP/818/99 － Final．A risk management strategic plan for controlling antimicrobial resistance through the anthorisation of veterinary medicines．Recommendations consequent to the report and qualitative risk assessment of the CVMP［S］．

［3］ EMEA/CVMP/244/01 －Final－Corr．Guideline on pre －authorisation studies to assess the potential for resistance resulting from the use of antimicrobial veterinarymedicinal products［S］．

［4］ EMEA/CVMP/627/01 － Final．Guideline for the demonstration of efficacy for veterinarymedicinal products containing antimicrobial substances［S］．

［5］ EMEA/CVMP/612/0 1 － Final．Guideline on the SPC for antimicrobial products［S］．

［6］ EMEA/VICH/644/01 － Final．Guidance on pre － approval information for registration of new veterinary medicinal products for food producing animals with respect to antimicrobial resistance［S］．

［7］ EMEA/CVMP/1034/04 － Consultation．Concept paper on further guidance on interpre － tation of the data from VICH GL27［S］．

［8］ EMEA/CVMP/558/03 － Final．Future strategy on antimicrobial resistance［S］．

［9］ EMEA/CVMP/353297/2005．CVMP strategy on antimicrobials 2006 －2010 and status report on activities on antimicrobials［S］．

［10］ EMEA/CVMP/SAGAM/383441/2005 － Consultation．Revised guideline on the SPC for antimicrobial products［S］．

［11］ EMEA/CVMP/SAGAM/184651/2005 － Consultation．Reflection paper on the use of fluoroquinolones in food－producing animals in the European Union:Development of resistance and impact on uuman and animal health．London，January 18，2006．

［12］ The Danish integrated antimicrobial resistance monitoring and research programme［DB/OL］．http://www．dfvf．dk/Default．aspx?ID=9604

［13］ National antimicrobial resistance monitoring system［DB/OL］．http://www．fda．gov/cvm/narms_pg．html#Data．

［14］ EMEA/CVMP/558/03－Final．Future strategy on antimicrobial resistance［S］．

［15］ Federal Register/Vol．65，No．121/Thursday，June 22，2000/Notices［Z］．

［16］ Canadian Integrated program for antimicrobial resistance surveillance［DB/OL］．http://www．phac － aspc．gc．ca/cipars－ picra/index－eng．php