无配体、水相中TBAB促进的Cu催化的芳硫醚的合成研究

王 力 韦念想 章苹苹 管敏虾

(上虞新和成生物化工有限公司，浙江 上虞 312369)

芳基硫醚在医药、生物、材料等领域都有广泛的应用，很多的芳基硫醚拥有抗肿瘤、抗炎、抗精神病等活性[1]。但是传统的合成芳基硫醚的方法有很多弊端，包括条件苛刻，多步反应，原料价额昂贵等[2]，这就需要我们在前人的基础上继续探索。相对于其他的碳-杂原子键的构建，传统的金属催化剂催化C-S偶联在还没有得到很充分的发展，其中一个主要的原因就是含硫化合物具有催化剂的毒性，容易使催化剂失活，尤其是在硫醇或者二硫醚作为底物时[3]。在过去的几年中，有机化学家就这一问题已经做了深入的研究发展了很好的催化系统来克服这一问题[4]。于是人们开发了很多过渡金属催化剂，其中，Pd[4]、Ni[5]具有广泛的应用，但是由于这些催化剂比较昂贵，而且在偶联反应中，容易发生β-H消除，引起双键移位[5]。 因此，Cu[6]、Fe[7]等催化剂由于其廉价易得、高度适应性成为人们关注的对象[6]。尽管发现的很多配体使铜催化的C-S偶联反应得到了很大的发展，但离大规模的工业化生产还有一定的距离，这主要是由于这些催化体系在重复利用过程中配体常常失活[8]。因此，开发水相或无配体的Cu催化体系对推动这一类反应工业化应用有实际应用。

随着化学工业的发展，环境友好且经济的化学过程越来越受到人们的关注，无配体且以水作为溶剂的化学反应是科研人员追求的目标，因为以水做溶剂与有机溶剂相比较，它无毒、经济、易得、而且有更好的化学选择性。我们研究发现通过使用nBu4Br（TBHB）相转移催化剂，用CuI作为催化剂，在室温下成功实现了C-S偶联。(Scheme 1)

Scheme 1

1 实验部分

1.1 仪器与试剂

所有反应均在 N2气氛下于 Schlenk瓶中进行。nBu4NBr、CuI、KOH从国药试剂公司购买未经纯化直接使用。拓底物用到的试剂都是从ALDRICH,Alfa等试剂公司订购所得。柱层析填料使用国药试剂有限公司提供的 200～300目的碱性 Al2O3。产物结构采用 Bruker Avance 300型核磁共振仪和Finnigan LCQ高分辨质谱仪进行表征。

1.2 nBu4NOH促进的CuSO4催化的卤代芳烃的C-N偶联反应的一般操作过程

在 Schlenk反应管中加入搅拌子，CuI（9.5 mg，0.05 mmol），ArX(若为固体 1.0 mmol)，硫酚或硫醇 (若为固体1.5 mmol)，nBu4NBr（0.6447 g,2.0 mmol），KOH (0.1122 g,2.0 mmol)。 密封抽真空通Ar气三次。在Ar气保护下用，用注射器将，ArX(若为液体0.5 mmol),硫酚或硫醇(若为液体0.75 mmol)加入反应管中。将反应管密封，于80℃下搅拌反应24 h。反应完成后，所得混合物用乙酸乙酯稀释，用旋转蒸发仪除去溶剂。所得残留物过柱分离提纯，得到的产物在真空干燥0.5 h。称重计算产率后通过NMR,质谱进行结构表征。

2 结果与讨论

在室温、水相下首先我们对碘代芳烃与硫酚的反应进行了详细的拓展研究。从表 1可见，在此体系下，结果发现反应适用范围非常广，无论碘代芳烃芳环上连接的是供电子基还是吸电子基，无论取代基在对位、间位还是邻位均得到非常高的产量，电子效应和位阻效应对反应均没有影响。例如3,4-二甲基碘苯与苯硫酚在室温下反应得到了79%的产量，对氟碘苯与苯硫酚在室温下可获得82%的产量，2,6-二甲基碘苯与苯硫酚在室温下反应也可拿到80%的产量。但是只有活化的溴代芳烃反应得到较好产率的产物，非活化的溴苯只能有12%产率的产物。

同样，在我们的催化体系下，进一步对对甲氧基碘苯与硫酚和硫醇的C-S。

表1 碘代芳烃、溴代芳烃与苯硫酚的C-S偶联底物适应性研究a-b

aReaction conditions:ArX (1 mmol),thiophenol(1.5 mmol),nBu4NBr(2 mmol),and CuI(0.05 mmol)at r.t.under Ar atmosphere for 24 h.bYields are given for isolated products.

偶联展开了研究，其结果如表 2所示。催化体系对无论硫酚芳环上连接的是供电子基还是吸电子基，无论取代基在对位、间位还是邻位均也得到优良产量的低。对甲氧基碘苯还可以与苄硫醇反应分别得到90%的产率。对甲氧基碘苯与直链硫醇反应效果依然很好，与丁硫醇反应产率93%，增加直链的长度分别与戊硫醇、己硫醇、庚硫醇、辛硫醇反应同样获得很高的产率。对甲氧基碘苯还可以与二级硫醇——环己硫醇反应获得优秀的产率。

表2 对甲氧基碘苯与硫酚和硫醇的C-S偶联底物适应性研究a-b

aReaction conditions:p-iodoanisole (1 mmol),thiol(1.5 mmol),nBu4NBr(2 mmol),and CuI(0.05 mmol)at r.t.under Ar atmosphere for 24 h.b Yields are given for isolated products.

3 结束语

通过使用相转移催化剂（nBu4NBr），在水相中用CuI做催化剂成功实现了无配体室温条件下的C-S交叉偶联反应。该催化体系不仅能的实现碘代芳烃和硫酚的反应，也能高效实现和硫醇的CS偶联。该反应体系反应条件温和，操作简单，与有机溶剂的催化体系相比，该催化体系有很大的工业应用价值。

4 部分产物结构表征

Diphenyl sulfide.无色油状液体.1H NMR(300 MHz,CDCl3)δ 7.35～7.30 (m,5H),7.28～7.19(m,5H).13C NMR (75 MHz,CDCl3)δ 135.8,131.0,129.2,127.0.

4-Methoxyphenyl phenyl sulfide(1d).无色油状液体.1H NMR(300 MHz,CDCl3)δ 7.33(d,J=8.7 Hz,2H),7.16～7.05(m,5H),6.81(d,J=8.7 Hz,2H),3.73 (s,3H).13C NMR (75 MHz,CDCl3)δ 159.8,138.6,135.3,128.9,128.3,125.8,124.4,115.0,55.3.

4-Fluorophenyl phenyl sulfide(1g).无色油状液体.1H NMR(300 MHz,CDCl3)δ 7.40～35(m,2H),7.28～7.21 (m,5H),7.02 (t,J=8.7 Hz,2H).13C NMR (75 MHz,CDCl3)δ 164.1,160.8,136.7,134.2,134.1,130.2,130.0,129.2,126.8,116.6,116.3.

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