有机盐体系中N-羟基邻苯二甲酰亚胺合成研究

王子强 姚园园

(杭州下沙生物科技有限公司，浙江 杭州 310018)

0 前言

N-羟基邻苯二甲酰亚胺通常缩写为NHPI或NOP，是一种黄色或淡黄色针状晶体，熔点为227℃～230℃(分解)，能溶于热水、热乙醇，难溶于乙醚、苯等非极性溶剂。它可以作为许多有机化合物及药物以的合成中间体，广泛的应用于有机合成与药物合成之中。例如以NHPI为原料可以制备乙醛肟的衍生物、制备酶的RNA肽轭合物作为抗癌和抗病毒药、合成噁嗪酮氨酸及噁嗪酮N-羧甲基衍生物、制备噻吩并嘧啶二酮作为自身免疫疾病的调节剂等[1]。

除了作为构建合成的骨架外，NHPI还有一个重要的用途。因为它的分子中含有羟亚胺的结构，很容易与某些氧化剂如氧气，次氯酸钠等作用产生强氧化性的氮氧自由基，并且该自由基能够在发生反应后还能还原为NHPI，实现了催化循环。所以近年来NHPI作为氧化反应的绿色催化剂，广泛应用于有机合成领域。将本来需要依靠重金属氧化剂，如高锰酸钾与重铬酸钾的反应，用清洁环保的氧化剂代替[2,3]，在未来以绿色化学为主导的有机合成领域，前途不可估量。本公司就是充分利用了NHPI这种性质，大大降低了氧化反应的成本实现了绿色合成。

1 NHPI合成研究进展

目前报道的NHPI的合成方法有如下几种:

(1)苯酐与乙基-3-硫代卡巴腙溴化物在乙酸中反应，然后再与水合肼反应得到NHPI，由于乙基-3-硫代卡巴腙溴化物比较昂贵，而且反应步骤多，导致产率普遍较低只有60%，副产物很多，而且还会产生大量废水[4]。

(2)苯酐与羟胺在碱性条件下反应，目前制备NHPI多采用该种方法，如刘建国等人，用甲醇作溶剂，在甲醇钠催化下制备NHPI，收率为84%[5]，不过该方案仍存在许多急需解决的问题，因为反应需要碱性水溶液，或者是甲醇或二氧六环[6]等水溶性有机溶剂，产物的分离与溶剂回收困难。

2 NHPI合成实验

鉴于传统工艺中存在的诸多缺点，本公司设计了如下工艺条件，完美的解决了合成中存在的诸多问题。

本工艺虽然同样采用苯酐和盐酸羟胺为主要原料，但是将反应溶剂替换为乙酸钠-乙酸的有机盐反应体系。方程式如下：

2.1 试剂与仪器

试剂：苯酐，盐酸羟胺，冰醋酸，去离子水，乙酸钠。

仪器：SC-15超级数控恒温槽，SHB-ⅢA型真空泵，876-1型真空干燥箱，UV-7504紫外可见分光光度计，Nicolet3800红外吸收光谱仪，JSHW2000A元素分析仪，熔点仪。

2.2 基本操作步骤

向500 mL三颈圆底烧瓶中加入定量的去离子水，乙酸钠，盐酸羟胺，搅拌溶解，待完全溶解后待用，将定量的苯酐和冰醋酸投入500 mL三颈圆底烧瓶中，搅拌升温溶解，待完全溶解后，将溶解的去离子水，乙酸钠，盐酸羟胺溶液，缓慢滴加入反应液中，0.5 h滴加完毕，滴加完毕后，控制反应温度进行反应，反应完毕后，抽滤，降温结晶，过滤，滤饼经水洗，真空干燥后，得产物为淡黄色针状晶体，并通过红外光谱，元素分析和熔点仪进行检测。

2.3 工艺条件的优化

在有机盐体系中合成NHPI的影响因素主要有反应物配比，反应温度与反应时间，因此我们通过单因素控制实验逐项进行优化，从而确定较优的合成条件。

2.3.1 反应物摩尔比对产率的影响

首先我们对苯酐与盐酸羟胺的摩尔比进行研究，因此我们固定反应温度为55℃，反应时间为1.5 h，相关数据见表1。

表1 反应物配比对收率的影响

通过实验我们得到如下结果：当苯酐与盐酸羟胺的摩尔比为1.4时，反应收率最高，可达92%。可能原因是，在此摩尔比下盐酸羟胺略微过量，促进了反应正向进行，随着盐酸羟胺量的增加，反应收率趋于平缓。为了节约资源，故选择苯酐与盐酸羟胺的摩尔比为1:1.4，此时收率为92%。

2.3.2 反应温度对于产率的影响

随后我们需要确定该反应的最佳温度，我们在反应物最佳配比的条件下，固定反应时间为1.5 h实验不同温度下反应的收率，见表2。

表2 反应温度对收率的影响

我们可以看出，从50℃开始反应收率显著地提高，当温度超过60℃时，反应收率开始下降，可能是由于高温促使了副反应的发生，导致原料损失，收率下降，故确定最佳反应温度为55℃。

2.3.3 反应时间的影响

通过实验研究，反应时间对产率的影响不大，在最佳温度反应达到所需的温度后，只要完全反应后，收率就趋于平缓，但反应较长，副反应增多，收率略有下降，从下图结果看1.5 h为最佳反应时间。

表3 反应时间对收率的影响

2.4 最佳反应条件

经过试验，我们确定了最佳反应的条件为苯酐：盐酸羟胺摩尔比为1:1.4，在55℃下反应1.5 h，收率为92%。

3 结果讨论与展望

综上所述，我们通过实验在有机盐体系中合成了N-羟基邻苯二甲酰亚胺，并优化了条件，使得收率提高到92%，并应用于生产。用可回收的醋酸钠-醋酸溶液成功的替代了有机溶剂以及碱液，解决了传统合成工艺，产率低，碱性废液多的弊端，降低了生产成本成本，具有重大的意义与深远的影响。

[1]朱冰春,王宇光,曹东华,等.N-羟基邻苯二甲酰亚胺的合成与应用[J].浙江化工,2004,35(4):5-6.

[2]梁舰,李建章,周波,等.N-羟基邻苯二甲酰亚胺(NHPI)用于有机氧化反应的研究进展 [J].化学研究与应用,2004,16(5):597-600.

[3]Francesco,R，Carlo P.Free radical functionalizatio n organic compounds catalyzed by N-hydroxyphthalimide[J].Chem.Rev.2007,107(9):3800-3842.

[4]Galewicz K.Reaction of phthalic anhydride with ethyl 3-thiosarbazinate[J].Acta.Pol.Pharm.,1992,49(1-2):71-4.

[5]刘建国,刘和平.N-羟基邻苯二甲酰亚胺的简便合成[J].广东化工，2012,39(4):49-50.

[6]付时雨,余惠生,詹怀宇.N-羟基邻苯二甲酰亚胺的合成方法:CN,1239715A[P].1999-12-29.