三甲软肝胶囊联合阿德福韦酯治疗乙型肝炎肝硬化疗效观察

吕明磊 刘 琴 王慧娟 贾秋龙

新乡市传染病医院肝病科(河南新乡，453000)

乙型肝炎肝硬化是慢性乙型肝炎持续发展的结果，其病理特征为弥漫性肝纤维化伴假小叶形成。肝纤维化系指肝组织内细胞外基质 (ECM)成分过度增生与异常沉积、肝星状细胞活化，导致肝脏结构和 (或)功能异常。目前多种肝病指南均强调进行持续有效的抗病毒治疗。现已证实，肝纤维化与一定程度的肝硬化都是可以逆转的，部分药物可促进肝纤维化逆转，尤其是中医药具有较好的综合疗效［1］。我们采用中药制剂“三甲软肝胶囊”联合阿德福韦酯治疗乙型肝炎肝硬化60例，取得一定效果。现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选择2007年10月－2011年10月期间在我院住院及门诊治疗的乙型肝炎肝硬化患者120例，随机分为两组:治疗组60例，其中男45例，女15例，平均年龄45.5岁，病程平均3.35年;对照组60例，其中男48例，女12例，平均年龄46.7岁，病程平均4.22年。所有患者入组前均作肝脾B超检查及乙肝病毒学指标 (HBV DNA)、肝功能(ALT、AST、TBil、Alb)、肝纤维化指标 ［透明质酸 (HA)、层粘蛋白 (LN)、Ⅲ型前胶原 (PCⅢ)和Ⅳ型胶原 (Ⅳ-C)］检测。Child-pugh分级:A级78例，B级32例，C级10例。诊断符合《慢性乙型肝炎防治指南》制订的标准［2］。全部病例HBV DNA≥1.0×104copies/ml，并除外以下任何一种情况:合并其他病毒感染、自身免疫性疾病、既往用过抗病毒药或免疫调节制剂、妊娠或哺乳期女性、肝癌、心脑血管病、肾病、糖尿病、精神病、目前有上消化道出血或肝性脑病、肝肾综合征等严重并发症者。两组患者的性别、年龄、病程及病情轻重均相似，经统计学处理，差异无统计学意义 (P＞0.05)，具有可比性。

1.2 治疗方法 对照组患者口服阿德福韦酯胶囊 (江苏正大天晴药业股份有限公司生产)10mg/次，1次/d;治疗组患者在对照组基础上口服三甲软肝胶囊 (本院制剂室生产，豫药制字Z04070071，主要由炙鳖甲、炙龟甲、炮山甲、三七、黄芪、鸡内金、牵牛子等中药组成)3.0g/次，3次/d。两组基础护肝治疗及对症治疗措施相似，对肝功能损伤明显及症状较重者，酌情给予输液，使用甘草酸制剂、茵栀黄、维生素类等。均不用其他抗病毒、免疫调节及抗肝纤维化制剂，疗程共12个月。疗程结束后继续用药与否，可根据《慢性乙型肝炎防治指南》要求结合患者意愿及其病情特点而定。

1.3 观察项目

1.3.1 治疗前及治疗3、6、9、12个月时检测患者乙肝病毒学指标 (HBV DNA，用荧光定量 PCR法，其值 ＜5.0×102copies/ml为阴性)、肝功能 (ALT、AST、TBil、Alb)、肝纤维化指标 (HA、LN、PCⅢ、Ⅳ-C)。

1.3.2 治疗前及治疗6、12月时行肝脾超声检查。

1.3.3 治疗期间观察患者症状改善及药物不良反应情况。

2 结果

2.1 两组患者治疗12个月后乙肝病毒学指标阴转情况 两组患者乙肝病毒学指标 (HBV DNA)阴转率分别为:治疗组48.33%(29/60)，对照组45.00%(27/60)，较治疗前效果均明显，但两组阴转率比较，差异无统计学意义 (χ2=0.134，P＞0.05)。

2.2 两组患者治疗前后肝功能检测情况 见表1。

2.3 两组患者治疗前及治疗12个月后肝纤维化指标变化情况 见表2。

2.4 两组患者治疗前及治疗12个月后肝脾超声探查变化情况 见表3。

表1 两组患者治疗前后肝功能变化情况比较(±s)

表1 两组患者治疗前后肝功能变化情况比较(±s)

与本组治疗前比较，*P＜0.01，▲P＞0.05

组别 n ALT(U/L)AST(U/L)TBil(μmol/L)Alb(g/L)治疗前 治疗后治疗组 60 111.5±46.2 43.6±16.8* 93.8±36.5 38.5±18.7* 56.6±13.8 18.8±10.3* 30.6±6.6 38.8±6.1治疗前 治疗后 治疗前 治疗后 治疗前 治疗后*对照组 60 123.4±43.7 83.8±20.3* 98.5±40.2 63.6±28.8* 60.2±16.4 49.3±14.7* 30.4±6.1 32.2±5.9▲t值 1.460 11.824 0.670 5.666 1.299 4.526 0.545 6.000 P值 ＞0.05 ＜0.01 ＞0.05 ＜0.01 ＞0.05 ＜0.01 ＞0.05 ＜0.01

表2 两组患者治疗前后肝纤维化指标变化情况比较(±s，μg/L)

表2 两组患者治疗前后肝纤维化指标变化情况比较(±s，μg/L)

与本组治疗前比较，*P＜0.01

LN HA组别 n PCⅢ Ⅳ-C治疗前 治疗后治疗组 60 256.4±68.3 112.5±56.2* 296.2±46.1 96.7±30.5* 193.4±86.5 101.8±42.1* 141.8±31.5 80.2±21.3治疗前 治疗后 治疗前 治疗后 治疗前 治疗后*对照组 60 253.7±71.5 193.2±66.7* 288.7±51.4 172.3±32.6* 186.8±92.3 142.8±50.7* 136.9±29.8 101.4±34.2*t值 0.212 7.167 0.841 13.116 0.404 3.643 1.207 4.069 P值 ＞0.05 ＜0.01 ＞0.05 ＜0.01 ＞0.05 ＜0.01 ＞0.05 ＜0.01

表3 两组患者治疗前后肝脾超声探查变化结果比较［n(%)］

2.5 不良反应 在治疗过程中，两组患者均未发现明显的药物不良反应。

3 讨论

乙型肝炎肝硬化晚期常出现消化道出血、肝性脑病、肝肾综合征、继发感染、进行性肝衰竭，部分可演变为肝癌等严重并发症而危及生命。及时进行抗病毒治疗可改善患者肝功能，降低肝功能失代偿及肝癌的发生，减少对肝移植的需求［2］，改善生存质量。阿德福韦酯是新一代核苷类抗病毒药物，通过终止HBV DNA链的合成及抑制HBV DNA聚合酶而有效抑制HBV的复制。临床研究表明阿德福韦酯能降低HBV DNA滴度，提高ALT复常率，显著改善肝脏炎症、坏死和纤维化［3，4］。尽管阿德福韦酯起效较慢，但患者用药耐受性良好，耐药发生率低且晚，持续应答率高，因此近年来已常用于乙型肝炎肝硬化的抗病毒治疗［5，6］。然而病因与抗炎治疗不等于、也不能代替针对ECM代谢与肝星状细胞活化的抗肝纤维化治疗，抑制肝脏ECM生成与沉积，促进其降解是抗肝纤维化治疗的重要对策。有研究表明，细胞因子尤其转化生长因子-β1(TGF-β1)是促进肝纤维化发生和发展的核心因子，在调节细胞增殖、凋亡、分化与ECM沉积等生物学过程中扮演着重要角色［7］。

根据中医理论，乙型肝炎肝硬化乃病邪侵入机体导致正虚邪盛，湿热未尽兼而出现血瘀、癥积痞块、肝气郁结、气阴两虚。故活血化瘀、软坚散结为该病根本治则，同时须兼顾祛邪扶正、益气健脾、舒肝理气等，方可使治疗取得显效。三甲软肝胶囊方中炙鳖甲、炙龟甲滋阴潜阳、软坚散结，炮山甲性善走窜，可活血化瘀、消痛溃坚。三药相合软肝通络，消积化瘀。三七活血化瘀、消肿定痛，黄芪益气健脾、补虚利湿、扶正祛邪，鸡内金磨积消滞、化食开胃，牵牛子攻积导滞、涤荡肠胃，共助三甲活血化瘀、通络散结。现代医学研究表明，鳖甲、龟甲具有抑制结缔组织增生、提高血浆白蛋白的作用;三七能改善肝脏微循环、增加肝脏血流量、促进毒物排泄、减轻肝损伤，可通过抑制TGF-β1的产生而抑制肌成纤维细胞的生成及抑制Ⅰ、Ⅲ型胶原的合成，发挥抗肝纤维化的作用［8］;黄芪具有诱生干扰素、调整机体免疫功能的作用，能提高血浆白蛋白水平，并能减少总胶原和Ⅰ、Ⅲ、Ⅴ型胶原在肝内的沉积，在改善肝纤维化指标方面作用明显［9］。整方诸药相合，攻补兼施，标本同治。我院曾试用于肝硬化患者，发现在肝纤维化指标改善方面有一定效果［10］。本研究在综合性保肝支持治疗基础上使用中药制剂三甲软肝胶囊联合阿德福韦酯治疗乙型肝炎肝硬化，从观察结果可以看出联合用药不仅能够抑制HBV的复制，而且在肝功能、肝纤维化指标及B超检查改善方面，均取得较好效果，显著优于单用阿德福韦酯，且无明显不良反应，不失为治疗乙型肝炎肝硬化的一种较好方法。

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［10］杨梅，贾秋龙，刘爱丽，等.三甲软肝胶囊对130例肝纤维化指标的影响［J］.中医研究，2005，18(9):32－34.