恩替卡韦联合苦参素片治疗HBeAg阳性慢性乙型肝炎52例疗效观察

龚钰清 盛国光

1.湖北中医药大学2009级博士研究生班(湖北武汉，430065) 2.湖北医药学院附属太和医院感染科3.湖北省中医院肝病中心

笔者采用恩替卡韦联合苦参素片治疗52例HBeAg阳性慢性乙型肝炎 (CHB)取得了较好的效果，报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 入选102例CHB患者均为十堰市太和医院感染科2010年9月－2011年12月门诊及住院患者，诊断符合2000年西安会议修订的慢性乙型肝炎的诊断标准［1］。同时需具备以下条件:①HBeAg阳性;②HBV DNA≥105copies/ml;③ALT≥正常值上限2倍以上;④以前未行抗病毒治疗;⑤排除甲、丙、丁、戊和庚型肝炎病毒的感染;⑥排除由药物、酒精和其他因素所致的肝功能异常;⑦排除心、肺、肾脏、血液系统及肿瘤等疾病;⑧患者及家属均签署知情同意书。

102例患者随机分为治疗组和对照组。治疗组52例，其中男42例，女10例，年龄在20～45岁，平均 (32.2±5.6)岁;对照组50例，其中男41例，女9例，年龄在19～52岁，平均 (35.1±4.5)岁。两组患者的年龄、性别、病程和病情比较，差异无显著性意义 (P＞0.05)，具有可比性。

1.2 治疗方法 治疗组患者给予恩替卡韦 (上海中美施贵宝制药有限公司生产，1次/d，0.5 mg/次)联合苦参素片 (山东齐都药业有限公司生产，0.2g/次，3次/d)口服，疗程均1年。对照组患者单纯应用恩替卡韦，其剂量、服法和疗程均同治疗组。

1.3 标本收集方法及检测项目 治疗前及治疗后第48周分别抽血检测:病毒学指标 (乙肝病毒标志物、HBV DNA定量)，T细胞亚群、肝功能及肝纤维化3项指标 ［HA(透明质酸、LN(层粘蛋白)、PCⅢ (Ⅲ型前胶原)］。

1.4 检测方法 HBV DNA定量测定采用荧光定量PCR法(最低检测下限值为500copies/ml);血清肝纤维化指标检测采用放射免疫 (RIA)法;肝功能试验采用Beckman全自动生化分析仪;外周血T细胞亚群采用 FACScalibur流式细胞仪(美国BD公司生产)检测。

1.5 统计学方法 采用SPSS 13.0进行统计学分析，计量资料采用t检验，计数资料采用χ2检验。

2 结果

2.1 两组患者治疗前后ALT水平及复常率情况 见表1。

表1 两组患者治疗前后ALT检测水平及复常率比较(±s)

表1 两组患者治疗前后ALT检测水平及复常率比较(±s)

组别 n ALT(IU/L)治疗前 治疗后ALT复常率(%)治疗组 52 213.2±58.1 45.4±13.7 90.4(47/52)对照组 50 206.8±60.3 42.1±11.8 84.0(42/50)P值 ＞0.05 ＞0.05 ＞0.05

2.2 两组患者治疗前后HBV DNA定量水平 见表2。

表2 两组患者治疗前后HBV DNA定量水平比较(±s)

表2 两组患者治疗前后HBV DNA定量水平比较(±s)

组别 n HBV DNA(lg copies/ml)治疗前 治疗后治疗组52 7.2±1.9 3.3±0.9对照组 50 7.3±1.8 5.4±1.2 P值 ＞0.05 ＜0.05

从表2中可以看出，治疗组患者治疗后HBV DNA定量水平较对照组明显下降 (P＜0.05)。

2.3 两组患者治疗前后病毒学指标变化比较 见表3。

表3 两组患者治疗前后病毒学指标变化比较 (%)

2.4 两组患者治疗前后外周血T细胞亚群变化情况 见表4。

表4 两组患者治疗前后T细胞亚群变化比较

从表4中可以看出:治疗组在疗程结束后CD4+T淋巴细胞百分率以及CD4+/CD8+比例明显上升，CD8+T淋巴细胞百分率下降，同治疗前比较，差异有显著性意义 (P＜0.05);而对照组CD4+T淋巴细胞百分率和CD4+/CD8+比例也有所升高，但同治疗前比较，差异无显著性意义 (P＞0.05)。

2.5 两组患者治疗前后肝纤维化3项指标变化情况 见表5。

表5 两组患者治疗前后肝纤维化3项指标变化比较 (±s，μg/L)

表5 两组患者治疗前后肝纤维化3项指标变化比较 (±s，μg/L)

与本组治疗前比较，*P＜0.05;与对照组治疗后比较，△P＜0.05

组别 HA LN PCⅢ225.0±125.96 210.05±80.12 280.0±31.32(n=52) 治疗后 101.3±68.85＊△ 117.70±62.89＊△ 135.47±35.14＊△对照组 治疗前 227.03±123.28 219.62±80.57 278.85±38.75(n=50) 治疗后治疗组 治疗前196.17±78.79 196.04±65.21 250.96±37.83

从表5中可以看出，治疗组患者治疗后肝纤维化3项指标均明显下降，经统计学处理，差异有显著性意义 (P＜0.05);对照组患者治疗后肝纤维化3项指标虽有所下降，但经统计学处理差异无显著性意义 (P＞0.05)。

2.6 两组患者不良反应 两组患者均未出现过敏反应和肾功能损害。治疗组1例和对照组两例出现头晕、腹部不适等，均不影响治疗，未停药。

3 讨论

CHB治疗的总体目标在于最大限度地长期抑制或清除HBV，阻止病程进展，减轻肝细胞炎症坏死及肝纤维化，从而改善乙型肝炎患者的生活质量和延长存活时间［2，3］。其治疗方案主要有抗病毒治疗和抗肝纤维化治疗。恩替卡韦是新一代抗HBV鸟嘌呤核苷类似物。其在体内磷酸化后成为具有活性的三磷酸盐，而后与HBV DNA多聚酶的底物三磷酸脱氧鸟嘌呤核苷竞争，从而抑制乙肝病毒多聚酶的活性，包括多聚酶的启动、基因组逆转录负链的形成、HBV DNA正链的合成等，在动物模型和人体临床试验中有很强的抗HBV活性，疗效优于拉米夫定和阿德福韦［4］。目前恩替卡韦广泛地应用于CHB的抗病毒治疗。

苦参素是从苦豆子及苦参根中提取的生物碱。研究表明，苦参素具有较好的改善CHB患者肝功能、抗肝纤维化［5］、改善肝脏微循环、促进肝细胞再生、抑制HBV复制和免疫调节作用。其作用机制是苦参素能明显地提高人体的免疫功能，调动人体B细胞产生大量的抗HBV抗体［6］，并可直接刺激细胞产生干扰素 (IFN);苦参素也能对抗免疫抑制剂的作用，恢复并促进受抑制的细胞产生IFN，抑制细胞分泌HBsAg和HBeAg，刺激机体产生高浓度IFN以及提升白细胞［7］，阻断肝细胞凋亡，干扰病毒的合成［8］。

我们采用恩替卡韦联合苦参素片治疗HBeAg阳性CHB，结果提示两药联合运用有增强抗病毒疗效的作用。同时发现治疗组在治疗后CD4+T淋巴细胞百分率、CD4+/CD8+比例明显上升，CD8+淋巴细胞百分率下降，同治疗前比较，差异均有显著性意义 (P＜0.05);治疗组患者治疗后肝纤维化3项指标明显下降。以上结果提示:恩替卡韦与苦参素片联合治疗可以改善CHB患者CD4+、CD8+T淋巴细胞比例，并能纠正CD4+/CD8+T淋巴细胞比例的失衡，有良好的免疫调节和抗肝纤维化作用，值得临床进一步推广。

［1］中华医学会传染病与寄生虫病学分会、肝病学分会.病毒性肝炎的诊断标准［J］.中西医结合肝病杂志，2001，11(1):56－60.

［2］ MELIS S A KO，ANNA SFL.Antiviral options for the treatment of chronic hepatitis B ［J］ .J Antimicrob Chemoth-er，2006，57(6):1030－1034.

［3］徐道振.病毒性肝炎临床实践 ［M］.北京:人民卫生出版社，2006:351－355.

［4］罗玮敏，张迎春，刘中景.恩替卡韦治疗慢性乙型肝炎的早期临床观察［J］.临床肝胆病杂志，2008，24(1):26－28.

［5］王俊学，王国俊，蔡雄，等.氧化苦参碱及甘草甜素对小鼠肝细胞凋亡的影响［J］.第二军医大学学报，1999，20(4):222－224.

［6］周红燕，张波，汪铮.苦参素治疗慢性乙型肝炎相关细胞因子的变化［J］.传染病信息，2009，22(4):230.

［7］秦莉.苦参素胶囊抗病毒治疗慢性乙型肝炎的量效关系［J］.中医研究，2009，22(7):25.

［8］余进胜，陈惠文，马美红，等.慢性乙肝患者苦参素治疗前后C3、C-反应蛋白水平与 HBV DNA含量变化 ［J］.现代医院，2009，9(5):28.