甲氨蝶呤治疗侵蚀性葡萄胎的血药浓度监测及不良反应观察

宁俊红，吴志刚，雷 莹，张若梅（上海交通大学附属国际和平妇幼保健院药剂科，上海 200030）

侵蚀性葡萄胎是指葡萄胎组织侵入子宫肌层引起组织破坏或并发子宫外转移，具有恶性肿瘤行为，治疗方法以化疗为主[1]。目前国内常用的化疗药物是甲氨蝶呤（methotrexate, MTX），其疗效肯定，但不良反应发生率高，有时会出现严重不良反应。经查阅和分析国内外的相关文献，关于小剂量MTX治疗侵蚀性葡萄胎时是否需要监测血药浓度，出现不良反应后是否需要用四氢叶酸钙（CF）解毒，相关报道不多，也没有权威指南给出统一的意见。这可能是因为MTX在体内呈非线性分布，不良反应主要与基因遗传和个体差异相关。本文通过实验数据得知，小剂量MTX治疗侵蚀性葡萄胎时，没有必要监测血药浓度，也没有必要用四氢叶酸钙解毒，对出现的药品不良反应，要及早发现，及时对症治疗。

1 资料与方法

1.1 观察对象

选择2010年5月- 2011年4月在我院诊断为侵蚀性葡萄胎并化疗的10例患者，按照就诊时间先后顺序分别将患者编号为1 ～ 10。入选标准：病理诊断为侵蚀性葡萄胎，血常规、肝肾功能、心电图均正常。患者年龄为21 ～ 49岁，平均年龄28.4岁；其中，21 ～30岁者7名，31 ～ 40岁者2名，41 ～ 50岁者1名。

1.2 给药方法

10名患者均给予注射用甲氨蝶呤（规格：每瓶100 mg，批号：10112112，江苏恒瑞医药股份有限公司）0.4 mg·kg-1·d-1，每天同一时间肌注，连续肌注5 d为一个疗程。从第一次肌注开始，每隔一天测血清HCG，如HCG下降不符合有效判定标准，可间隔1周后给予第二个疗程。

1.3 血药浓度测定

于第一次肌肉注射后的24、72、120 h取患者静脉血2 mL，利用血药浓度监测仪测定甲氨蝶呤的血药浓度。

2 结果

2.1 甲氨蝶呤的血药浓度

10名患者共30份MTX血药浓度值大多数都小于1×10-7mol·L-1，远低于中毒性血药浓度值5×10-6mol·L-1[2]。具体的血药浓度监测值见表1。

表 1 10名患者在不同时间的MTX血药浓度监测值. mol·L-1 Tab 1 Values of MTX blood concentration of ten patients in different times. mol·L-1

2.2 MTX的不良反应

有6例患者出现不良反应，其中1例出现严重的骨髓抑制。不良反应发生的时间和表现具体见表2。

表 2 不良反应发生的时间和表现Tab 2 Occurrence time and manifestation of adverse reactions

3 讨论

3.1 MTX是抗代谢药，属于一种叶酸拮抗剂，其通过与细胞内的二氢叶酸还原酶结合，阻断二氢叶酸转化为具有生物活性的四氢叶酸，导致嘌呤及嘧啶的合成被抑制，从而干扰DNA、RNA及蛋白质合成和胚胎滋养细胞分裂[3]。患有侵蚀性葡萄胎时，滋养细胞处于增殖活跃状态，MTX对它的抑制作用更敏感，因此临床常用低剂量（0.4 mg·kg-1·d-1）MTX治疗侵蚀性葡萄胎，但不良反应发生较多，有的还很严重。有学者认为不良反应与其血药浓度相关，需要监测血药浓度并用CF解救[4-6]，另有学者观点则相反。大剂量MTX治疗不同肿瘤时，其血药浓度在24、48、72 h时有相应的安全浓度范围，而没有权威部门提供小剂量MTX血药浓度的界定值，但无论大剂量还是小剂量，每个药物的安全浓度范围一致。

3.2 通过监测MTX血药浓度，所有值都低于中毒性血药浓度值5×10-6mol·L-1。这主要是因为小剂量的MTX就可以杀死处于增殖活跃状态的滋养细胞，而由于剂量小，血药浓度的监测值就低。由于MTX出现不良反应的主要原因是基因遗传和个体差异[7]，血药浓度的监测值低，并不代表不良反应少。很多文献已经证实单核苷酸多态性（single nucleotide polymorphism, SNP）是最常见的一种基因变异，临床意义重大。亚甲基四氢叶酸还原酶（MTHFR）基因C677T的编码区为常见的单核苷酸多态，MTHFR 677 TT/CT 基因型患者使用甲氨蝶呤时不良反应的发生率更高[8]。

3.3 本文结果中，10名患者的30份血药浓度值都低于中毒性血药浓度值5×10-6mol·L-1，因此认为小剂量多次肌注甲氨蝶呤治疗侵蚀性葡萄胎时，监测甲氨蝶呤血药浓度的意义不大，没有必要用四氢叶酸钙解毒。

甲氨蝶呤的不良反应多有报道[9-10]，本实验中观察到的不良反应有骨髓抑制、肝功能损害、胃肠道反应和皮疹。在使用甲氨蝶呤的过程中，应鼓励患者多喝水，并密切观察，出现不良反应要及时对症处理，以免引起并发症造成不可挽回的后果。

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