三维适形放射治疗联合GF方案同期化疗治疗局部晚期胰腺癌疗效分析

王锋，蔡晶，季斌

（1.江苏省南通市肿瘤医院肿瘤科，南通 226361；2.南通大学附属医院放疗科，南通 226001）

近年来胰腺癌的发病率和病死率呈上升趋势，胰腺癌发病率位列欧美恶性肿瘤第9位，死亡率居第5位［1］。目前，对胰腺癌常采用胰十二指肠切除术，包括淋巴结清除。由于胰腺周围组织较多，易被肿瘤侵犯，致手术切除率低，平均为15%左右［2，3］。三维适形放疗（3D-CRT）及调强放疗是在加速器上加铅块或MLC共面或非共面固定照射，是近年放射治疗胰腺癌的常用技术。研究［4］表明，3D-CRT及调强放疗联合化疗能明显提高胰腺癌患者1、2年生存率，明显高于常规放疗。本研究通过应用3DCRT联合GF方案同期化疗治疗局部晚期胰腺癌（LAPC）患者，取得了良好疗效，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 临床资料

选择经病理组织学或细胞学检查确诊为LAPC的初治患者39例，其中男26例，女13例，年龄41～78岁，平均59.5岁。所有患者均经计算机断层扫描（CT）、核磁共振成像（MRI）、肿瘤标志物（CA-199、CEA等）临床诊断证实为有明确病灶。排除标准：1）此前接受过其他抗癌治疗或/及继发肺、骨、脑等远处转移；2）年龄＜80岁，Karnofski评分≥60分，估计生存期≥3个月；3）血小板＞1×1011/L，白细胞＞4×109/L，血红蛋白＞100g/L；4）肝功能Child-Pugh A级；5）凝血机制、肾功能及心电图基本正常。将患者分为同期组（3D-CRT联合GF同期化疗）19例和序贯组（GF化疗，而后行3DCRT）20例。其中同期组男14例，女5例；中位年龄63.8岁；腹痛16例；肿瘤部位：胰头8例，胰体尾11例。序贯组男12例，女8例；中位年龄67.3岁；腹痛17例；肿瘤部位：胰头14例，胰体尾6例。两组患者性别、年龄和病灶部位等一般资料比较差异无统计学意义（P＞0.05），具有可比性。

1.2 方法

1.2.1 化疗 化疗前给予患者少量镇静剂以及5－羟色胺受体拮抗剂，以减轻化疗后可能引起的消化道反应。将GEM 800mg/m2加入到0.9%氯化钠100mL中，静脉滴注，d1、d8、d15；5-FU 500mg/m2加入到0.9%氯化钠500mL中，静脉滴注，d1、d8、d15。应用5-FU前，分别常规予以两组患者亚叶酸钙（FA）200mg加至0.9%氯化钠250mL中，静脉滴注，28d为1周期，连续2周期。

1.2.2 3D-CRT方法 采用3D-CRT系统及 M3型小多叶光栅，Siemens Mevatron KD2型直线加速器，将患者固定在体部定位架固定的负压袋上，嘱患者双手抱头，标记体表定位点，贴上标记球，从膈顶至第4腰椎下缘范围内以螺旋CT平扫加增强扫描，每层厚3～5mm，并将扫描图像传输至3D-CRT工作站。按照ICRU50号文件规定定义靶区，临床靶区体积（CTV）范围包括由影像诊断科医师、放射治疗科医师及物理师共同确认的原发灶和区域淋巴结，边界为CT所显示的大体肿瘤体积（GTV）外放1cm，计划靶区（PTV）由CTV外放1.5cm。物理师和放射治疗科医师共同勾画体表轮廓及重要脏器，分5～6个野行适形治疗，通过剂量体积直方图（DVH）优化治疗计划。90%的等剂量曲线包围GTV，并以此计算剂量，常规分割，2Gy/次，5次/w，总剂量30～64Gy/3～6.5w，中位剂量46Gy。同期组放疗于化疗的当日或次日开始；序贯组待化疗结束后开始放疗。

1.3 疗效评定

根据治疗前后胰腺CT评价病灶退缩情况。近期疗效在放射治疗结束2个月后按实体瘤疗效评价标准（RECIST）评分，目标病灶评价：完全缓解（CR），所有目标病灶消失；部分缓解（PR），基线病灶长径总和缩小≥30%；疾病进展（PD），基线病灶长径总和增加≥20%或出现新病灶；疾病稳定（SD），基线病灶长径总和有缩小但未达PR或有增加但未达PD。以（CR＋PR）计算总有效率。

遵循美国肿瘤放射治疗协作组（RTOG）急性放射损伤分级标准观察放化疗导致的胃肠道反应、肝肾功能损害及血液毒性等情况。

根据Karnofsky功能状态（KPS）评分标准评价全身状况：治疗后增加≥10分者为提高；减少≥10分者为降低；变化（增加或减少）＜10分者为稳定。

1.4 统计学方法

所有数据分析采用SPSS 15.0统计学软件进行统计，计数资料采用χ2检验，两组间比较采用方差分析，P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 生存曲线比较

两组患者随访均截至2010年2月，随访率为96%，随访时间4～42个月，中位随访期12个月。

两组患者的生存率均随时间的延长而呈下降趋势，但同期组的生存率明显优于序贯组（见图1）。

2.2 近期疗效比较

同期组CR率及总有效率显著高于序贯组，差异有统计学意义（P＜0.05或P＜0.01）（见表1）。两组中已知死亡原因的各13例，其中远处转移或局部复发合并远处转移的发生率同期组为46%，序贯组为69%，同期组远处转移发生率明显低于序贯组。

图1 同期组与序贯组生存曲线比较

表1 两组患者近期疗效比较［n（%）］

2.3 不同病灶部位疗效比较

两组胰体尾癌的总有效率均显著高于胰头癌的总有效率，差异均有统计学意义（P＜0.01），说明同一种方法对胰体尾癌治疗效果优于胰头癌（见表2）。

表2 两组患者不同部位病灶疗效比较［n（%）］

2.4 毒副反应发生情况

两组主要不良反应为骨髓抑制、恶心、呕吐、腹泻及皮疹。两组恶心、呕吐等消化道反应及皮疹发生率比较差异无统计学意义（P＞0.05）。同期组骨髓抑制1～2级发生率明显低于序贯组，但3～4级发生率显著高于序贯组，差异有统计学意义（P＜0.05）（见表3）。

表3 两组毒副反应发生情况比较［n（%）］

2.5 全身情况比较

同期组患者治疗后KPS评分下降者明显少于序贯组，差异有统计学意义（P＜0.05）（见表4）。

表4 两组患者全身情况比较［n（%）］

2.6 CA19-9与肿瘤生存的关系

所有患者治疗前均检测CA19-9，升高者32例（同步组15例，序贯组17例），正常者5例。32例CA19-9升高者治疗后20例降低，其中同期组14例，序贯组6例，组间比较差异有统计学意义（χ2＝7.94，P＝0.001）。治疗后CA19-9持续升高10例，其中同期组2例，序贯组8例，另有2例CA19-9水平保持稳定。CA19-9升高者1年生存率为56.2%，CA19-9正常者为80.0%。治疗过程中CA19-9水平持续升高者1年生存率为0%，而CA19-9水平降低或稳定者为36.3%。治疗前后CA19-9＞1 000μg/L者均于1年内死亡（见图2）。

2.7 放疗剂量与肿瘤生存的关系

接受放射治疗的39例患者中，部分患者因出现较严重的毒副反应，导致治疗耐受性降低，还因其他原因使其未能接受根治性放疗。放疗总剂量为（30～64）Gy/（3～6.5）w，中位剂量为46Gy。在随访过程中，发现放疗剂量与肿瘤生存具有一定相关性（见图3）。

3 讨论

由于胰腺的解剖位置深，早期症状隐袭，且具有非特异性，导致80%～90%无法手术切除，50%～60%属局部晚期，因此胰腺癌预后很差。目前，临床医师一般主张根治性手术，除了切除病灶部位还包括清扫胰腺周围淋巴结，以提高患者生存率。由于胰腺周围组织较多，易被肿瘤侵犯，多数患者选择放弃手术而行放化疗及支持治疗，严重影响了治疗效果。

图2 CA19-9与肿瘤生存的关系

图3 不同放疗剂量的生存曲线比较

由于胃、十二指肠耐受剂量偏低，常规胰腺癌放射治疗的局控率偏低，若增加放疗剂量，则会增加并发症发生率。适行放疗能使肿瘤区域的剂量提高，且均匀分布，并能极大地减少正常组织所受的剂量，提高肿瘤局部控制率。有研究［5］显示，多数胰腺癌患者接受3D-CRT及调强放疗后疼痛缓解明显，治疗后1～3个月的肿瘤局部有效率为70%～90%。本研究结果表明，同期组的生存率明显优于序贯组，总有效率显著高于序贯组，且远处转移发生率明显低于序贯组，说明同期治疗能明显提高生存率，提高治疗有效率，且有利于减少远处转移。两组主要不良反应为骨髓抑制、恶心、呕吐、腹泻及皮疹，其中同期组骨髓抑制1～2级发生率明显低于序贯组，但3～4级发生率显著高于序贯组。此外，同期组患者治疗后KPS评分下降者明显少于序贯组，说明同期治疗有利于改善患者全身状况。

大量研究［6－9］表明，CA19-9是一种诊断胰腺癌非常重要的肿瘤标记物，其特异性及敏感性较高，同时对胰腺癌的预后、可切除性判断及术前分期具有一定参考价值。Moon等［10］研究发现，术前CA19-9＜200U/mL的患者预后较好，是预后的有利因素。王洛伟等［11］发现，血清CA19-9检测值与患者生存期呈明显负相关，随着CA19-9检测值的增加，患者生存期明显缩短。本研究结果显示，CA19-9升高患者1年生存率为56.2%，而CA19-9水平正常者为80.0%，治疗过程中CA19-9持续升高者1年生存率为0%，而CA19-9水平稳定或降低者为36.3%，对于治疗前后CA19-9＞1 000μg/L者生存期均＜1年，提示CA19-9水平升高患者的生存率会下降，这为检测胰腺癌患者的肿瘤生长和生存率提供了参考依据。

综上所述，3D-CRT加同期GF化疗能明显延长LAPC患者的生存期，改善全身状况，且不良反应患者可耐受，是治疗LAPC的较好方法。

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