托吡酯加药治疗丙戊酸控制不佳癫痫患者的临床观察

杨 泳

(南京市红十字医院 神经内科，江苏 南京 210001)

自托吡酯问世以来，大量文献报道其联合或单药使用对多种发作类型癫痫有效，且不良反应相对较轻。我们曾使用托吡酯加药治疗部分丙戊酸控制不佳的癫痫患者，现将结果报道如下。

1 对象与方法

1．1 对象

1．1．1 一般资料 本组共30例，均为我院2006年1月～2010年3月期间门诊患者，经临床和脑电图确诊。其中男16例，女14例;年龄4～31岁，平均(13．7±8．9)岁，其中 ＜12岁者18例;病程 4～60月，平均(10．3±12．2)月;简单部分性发作5例，复杂部分性发作8例，部分继发全面性发作4例，失神发作3例，强直-阵挛性发作6例，强直性发作2例，Lennox-Gastaut综合征2例。头颅CT或MRI检查正常者24例，脑炎后遗症2例，脑发育不全2例，脑软化1例，脑外伤后遗症1例;托吡酯加药治疗前服用丙戊酸钠8例，服用德巴金22例，＜12岁患者丙戊酸用量400～1 000 mg/d，平均(556±164)mg/d，≥12岁患者丙戊酸用量800～1 500 mg/d，平均(938±178)mg/d。所有入组者血常规、尿常规、肝功能、肾功能检查均正常。

1．1．2 病例选择 入选标准:①依据1981年及1989年国际抗癫痫联盟制定的关于癫痫发作与癫痫综合征分类的诊断标准，诊断明确的癫痫部分发作，伴有或不伴有继发全面性发作，全面性发作;②病程3个月以上;③服用丙戊酸钠或德巴金治疗3个月以上，每月发作仍在1次以上;④CT或MRI未报道颅内占位性病变、血管畸形及其他退行性变;⑤家属和(或)患者对本研究有充分了解、知情并同意应用托吡酯。排除标准:①曾经规范使用过托吡酯作为抗癫痫药物治疗而疗效不佳的患者;②入组时已正在服用托吡酯的患者;③癫痫持续状态;④假性癫痫，因其他可治病因引起的癫痫发作;⑤肾功能明显异常的患者，有进行性神经系统疾病的患者，有严重心血管、肺、胃肠道、内分泌、精神疾病或代谢紊乱者;⑥妊娠期/哺乳期妇女，研究期间可能怀孕，且不准备采取避孕措施的育龄女性;⑦有或怀疑有酗酒及药物滥用史的患者;⑧入组前30 d之内曾参加过任何其他药物临床试验者。

1．2 方法

1．2． 1 给药方案 入组者在服用原有丙戊酸钠或德巴金剂量不变的基础上添加托吡酯治疗。服用方法:成人25 mg qd或25 mg bid，每周加量25 mg，目标治疗剂量200 mg/d;儿童起始剂量0．5～1．0 mg/(kg·d)，每周加量0．5 ～1．0 mg/kg，目标治疗剂量4～5 mg/(kg·d)。本试验托吡酯加药治疗20周，前8周为加量期，后12周为维持治疗期。

1．2．2 疗效及安全性判定 以治疗前12周内患者的平均发作频度为基线，与托吡酯加药治疗后12周维持治疗期平均发作频度进行比较。①控制:完全无发作;②显效:治疗后发作频度较基线减少≥75%，＜100%;③有效:治疗后发作频度减少≥50%，＜75%;④无效:治疗后发作频度减少＜50%，或发作加重。以控制、显效、有效的例数之和计算总有效率。观察和记录托吡酯加药治疗期间可能出现的不良反应。

2 结果

2．1 临床疗效 本组中完成全部试验26例，退出4例(2例因疗效不佳换用其他药物，1例因经济不能承受放弃使用托吡酯，1例因不良反应退出试验)。26例试验结束时托吡酯用量75～250 mg/d，平均(145±51)mg/d。26例中控制5例(19．2%)，显效6例(23．1%)，有效 8例(30．8%)，无效 7 例(26．9%)，总有效率73．1%。各发作类型发作控制情况见表1。

表1 不同发作类型发作控制比较

2．2 不良反应本组共有10例出现不良反应(包括1例脱落者)。其中食欲减退和(或)体质量减轻6例，反应迟钝和(或)学习成绩下降5例，头昏、出汗少、语言障碍、肢体麻木、体质量增加1例。其中出现一种不良反应者5例，同时出现2种不良反应者4例，同时有3种不良反应者1例。

3 讨论

目前，只有60%～70%的癫痫患者经单药治疗获得较好控制，在病人有几种痫性发作形式并存或足量、足程单用过数种抗癫痫药物效果仍不理想的情况下，要考虑合理联合用药。托吡酯是新一代抗癫痫药物［1］，通过阻断电压依赖性钠通道、增强GABA介导的抑制作用、阻滞兴奋性氨基酸受体、轻度抑制碳酸酐酶同工酶及阻滞钙通道等多重机制发挥抗癫痫作用。国内、外文献报道同时服用丙戊酸和托吡酯，相互间药代动力学无显著影响［2－4］。

先前的研究显示托吡酯加用治疗成人难治性部分性癫痫，无发作的比例为16．1%，发作减少50%以上占 64．3%［5］。Corredera-Garcia 等［6］用托吡酯加药治疗50例难治性癫痫，结果9个月后24%的病例无发作，共有64%的病例发作频率减少50%以上。HottingerA等［7］的一项研究亦证实了用托吡酯加药治疗难治性癫痫的有效率达到了71%，且安全耐受性好。最近一个多中心，前瞻性队列研究［8］亦证实加用妥泰可明显减少丙戊酸钠控制不佳的癫痫患者的发病率。本研究使用托吡酯加药治疗丙戊酸控制不佳的26例癫痫患者，经6个月的观察，完全无发作占19．2%，总有效率达73．1%，结果提示对丙戊酸控制不佳的癫痫患者加用托吡酯治疗可获较好疗效。

托吡酯在临床使用中也出现了一些不良反应，文献报道主要有体质量影响［9］、思维迟缓、行为障碍、找词困难、口周或肢体麻木、无汗、神经质等［10－11］。本组中出现的不良反应主要为食欲减退和(或)体质量减轻以及反应迟钝和(或)学习成绩下降。其中1例女性为10岁患者，入组3个月时因明显反应迟钝和出汗减少家属要求退出试验。家属和患者普遍对反应迟钝、学习成绩下降，认知功能障碍［12］较为关注，是影响托吡酯能否长期使用的一个重要因素。托吡酯在儿童患者的应用及不良反应也引起了广大学者的关注和研究［13－15］。另外，有些不良反应如出汗少不易被发现，往往于夏季被偶然发觉。所以，临床医生应重视对抗癫痫药物不良反应的观察，加强对不良反应的应对和处理的研究。在本研究中没有出现严重的不良反应，说明使用妥泰具较大的安全性，与国内外文献报道一致［16－17］。

综上所述，妥泰加用治疗难治性癫痫有效、安全，且耐受性好，值得临床推广。

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