右美托咪啶和亚麻醉剂量氯胺酮对老年骨科全麻患者术后谵妄发生率的影响

马盼盼，朴美花，王艳姝，麻海春，冯春生

（吉林大学第一医院麻醉科，吉林 长春 130021）

术后谵妄是老年患者全麻术后最常见的并发症

之一，可导致患者认知功能障碍、住院时间延长等严重后果。麻醉药物与术后谵妄的发生密切相关。研究[1]表明：麻醉剂量的氯胺酮可短期抑制老年大鼠的认知功能，从而增加术后谵妄的发生率。亚麻醉剂量氯胺酮因镇静作用小、副作用少，已应用于临床[2－3]，但其术中应用对老年骨科患者术后谵妄的影响如何尚不清楚。右美托咪啶（dexmedetomidine，DEX）是一种较新型的镇静药，具有镇静和镇痛作用。有文献[4]报道：右美托咪啶能减轻应激和炎症因子反应，降低ICU患者谵妄的发生率。但其术中应用对患者术后谵妄的影响如何尚不明确。本研究观察右美托咪啶和亚麻醉剂量氯胺酮对老年骨科全麻患者术后谵妄的影响，同时测定血清白细胞介素6（interleukin-6，IL-6）水平，探讨炎症反应与术后谵妄的关系，旨在为老年骨科患者选择合适的麻醉方案提供参考。

1 资料与方法

1.1 研究对象 本研究通过本院伦理委员会的批准，参加研究的患者签署知情同意书。选择择期行骨科手术患者120例，年龄60岁以上，ASA分级Ⅰ～Ⅲ级。排除标准：术前有神经、精神系统疾病史（如脑血栓、脑梗死等）；脑外伤史；长期服用影响神经精神系统功能药物（如麻醉性镇痛药、催眠药、抗焦虑药和抗抑郁药等）病史；严重听觉、视觉障碍；严重肝肾功能损害；酗酒；术中出血量大于总血容量的20%；术前空腹血糖＞10mmol·L－1；术前有老年痴呆等明显认知功能障碍病史的患者。

1.2 患者分组 本研究采用随机双盲对照试验，根据随机数字表法，将患者随机分为4组（n＝30）：对照组、氯胺酮组、右美托咪啶组和氯胺酮＋右美托咪啶组。由3名麻醉医师参与本项研究，1名麻醉医师根据数字表将患者分组并按要求给予试验药物；1名麻醉医师负责术中麻醉、记录试验数据及采血；1名麻醉医师负责术后随访患者，评定患者谵妄发生情况，该医师对患者的分组及给药情况并不知情。

1.3 麻醉方法 所有患者均采用全凭静脉麻醉。各组患者均未应用麻醉前药物。入室常规面罩吸氧、开放外周静脉。麻醉诱导前，氯胺酮组患者给予氯胺酮0.5mg·kg－1静脉注射；右美托咪啶组患者给予右美托咪啶1.0μg·kg－1静脉注射（输注时间10min），随后以0.5μg·kg－1·h－1的速度输注右美托咪啶至术毕前30min；氯胺酮＋右美托咪啶组患者给予氯胺酮0.5mg·kg－1静脉注射和右美托咪啶1.0μg·kg－1静脉注射（输注时间10min），随后以0.5μg·kg－1·h－1的速度输注右美托咪啶至术毕前30min；对照组患者静脉输注等量的生理盐水。麻醉诱导：咪达唑仑1～2mg、芬太尼3～5μg·kg－1、异丙酚1.5～2.5mg·kg－1、顺式阿曲库铵 0.15mg·kg－1，麻醉维持恒速泵注异丙酚4～8mg·kg－1·h－1，瑞芬0.2～0.3μg·kg－1·min－1。气管插管后行机械通气，潮气量8～10mL·kg－1，通气频率12～15min－1，术中维持血流动力学稳定，保持血压波动在基础值的25%以内。维持术中血氧饱和度（SpO2）＞98%。术后48h内应用一次性静脉镇痛泵行经静脉自控镇痛（PCIA），药物为舒芬太尼1.5～2.0μg·kg－1，氟比洛芬酯100mg，格拉司琼6mg，用生理盐水稀释至100mL，速度为2mL·h－1，自控镇痛（PCA）量为0.5mL，锁定时间15min，术后维持VAS评分≤3分。

1.4 监测项目 术中常规监测无创血压、心电图、SpO2，记录患者性别、年龄、体质量、术中失血量、输注胶体量、晶体量和尿量、麻醉时间、手术时间及麻醉药量，记录麻醉结束至患者睁眼时间（T1）、睁眼至拔管时间（T2）及拔管至出室时间（T3）。

1.5 谵妄诊断 于手术当日患者完全清醒出室后1h及术后l、3d时访视患者，由同一名麻醉医师依据谵妄评定法（CAM）[5]判断患者是否发生谵妄。CAM标准：①急性起病，病情波动；②注意力不集中；③思维无序；④意识水平改变。若患者具备特征①和②，且符合③或④之一，即诊断为术后谵妄。对符合诊断标准的患者，每天评估其神经心理变化，直至恢复正常或出院；若术后3d患者神经和心理表现均未见异常，则结束随访。

1.6 血清IL-6水平检测 分别于麻醉前、手术结束后及术后24h抽取患者静脉血，分离血清后置于－80℃冰箱内保存。采用双抗体夹心ELLSA法测定血清IL-6水平（试剂盒为Genzynel公司生产，美国）。

1.7 统计学分析 采用SPSS 17.0统计软件进行数据分析，各组患者术后谵妄发生率、性别比为计数资料，患者性别比组间比较采用χ2检验，术后谵妄率比较采用确切概率法；患者年龄、体质量、手术时间、麻醉时间、丙泊酚用量、瑞芬太尼用量、术中出血量、尿量、胶体输液量、晶体输液量、血清IL-6水平及苏醒时间以±s表示，组间比较采用重复测量设计的方差分析。

2 结 果

2.1 各组患者一般情况比较 共120例患者被纳入本项研究。各组患者一般情况（性别、年龄、手术时间、麻醉时间、麻醉药物剂量、术中失血量、尿量和输液量等）比较差异无统计学意义（P＞0.05），见表1。

表1 各组患者一般情况比较Tab.1 Comparison of clinical data of patients between various groups （n＝30）

2.2 各组患者谵妄发生率比较 本研究共有13例患者发生术后谵妄，均发生在术后1h，术后1d均恢复正常。各组患者术后谵妄发生例数及发生率分别为：氯胺酮组8例（8/30，26.7%），右美托咪啶组2例（2/30，6.7%），对照组3例（3/30，10.0%），氯胺酮＋右美托咪啶组患者均未发生谵妄。与对照组比较，氯胺酮组患者术后谵妄发生率显著增高（P＜0.05）；与氯胺酮组比较，氯胺酮＋右美托咪啶组患者术后谵妄发生率显著降低（P＜0.05）。

2.3 各组患者血清IL-6水平比较 各组患者血清IL-6水平比较差异无统计学意义（P＞0.05）。见表2。

表2 各组患者不同时间血清IL-6水平比较Tab.2 Comparison of serum IL-6levels of patients at different time between various groups[n＝30，±s，ρB/（ng·L－1）]

表2 各组患者不同时间血清IL-6水平比较Tab.2 Comparison of serum IL-6levels of patients at different time between various groups[n＝30，±s，ρB/（ng·L－1）]

Group IL-6 Pre-operation End of operation 24hafter operation Control 30.52±3.45 33.61±5.03 29.96±1.93 Ketamine 28.97±2.23 28.15±2.85 31.32±1.75 Dexmedetomidine 28.88±1.10 29.26±1.23 32.23±0.84 Ketamine＋dexmedetomidine 27.91±0.86 28.16±0.83 27.86±1.31

2.4 各组患者苏醒时间比较 本研究中4组患者T1、T3比较差异无统计学意义（P＞0.05），右美托咪啶组患者T2显著延长，与对照组比较差异有统计学意义（P＜0.05）。见表3。

表3 各组患者清醒时间比较Tab.3 Comparison of recovery time of patients between various groups （t/min）

3 讨 论

本研究排除了术前即存在可能影响脑部功能疾病的患者，且各组患者一般情况及术中情况各指标比较差异无统计学意义，使组间具有可比性；患者术中生命体征平稳，排除了麻醉深度和血液动力学剧烈波动对研究结果的影响。术后采用的CAM具有高度的依从性和准确性，是目前诊断谵妄的金标准，能较客观的反应人脑认知功能。

氯胺酮常规静脉麻醉剂量为1～2mg·kg－1，静脉亚麻醉剂量为0.1～0.5mg·kg－1，右美托咪啶常规给药剂量为：诱导1μg·kg－1，维持0.2～0.7μg·kg－1·h－1。本研究选择氯胺酮的应用剂量为0.5mg·kg－1[9]；右美托咪啶的应用剂量为：诱导1.0μg·kg－1，维持0.5μg·kg－1·h－1[6]。

本研究结果显示：老年骨科患者术后谵妄的发生率为10.0%，术中应用右美托咪啶患者术后谵妄发生率为6.7%，发生率相对较低，而术中应用亚麻醉剂量氯胺酮患者术后谵妄发生率为26.7%，发生率相对较高。

目前氯胺酮对患者术后谵妄的影响尚无明确报道。通过动物实验[7]证实：麻醉剂量氯胺酮通过非竞争性拮抗NMDA受体，使其介导的神经传导通路受损，导致老年大鼠认知功能下降，从而导致谵妄的发生。另有研究[8－9]报道：亚麻醉剂量氯胺酮具有抗炎作用，能够减少心脏手术患者术后谵妄的发生率。本研究应用亚麻醉剂量氯胺酮，结果显示：患者术后1h谵妄发生率较对照组显著增高，而氯胺酮组患者血清IL-6水平与对照组比较差异无统计学意义，说明亚麻醉剂量氯胺酮致谵妄作用与炎症因子无必然联系。分析其致谵妄原因，可能是由于氯胺酮对大脑功能的抑制[7]和兴奋交感神经引起的精神症状。氯胺酮的这种对大脑功能的抑制作用是短暂的，刘毓和等[10]的大鼠水迷宫实验结果显示：麻醉药对认知功能的影响是有限的，只有当海马NMDA受体的表达降低到一定程度时才可能对脑部认知功能产生影响，随着药物在体内的不断代谢，认知功能也逐渐恢复，故麻醉药不会造成脑部认知功能的长期损害。本研究中氯胺酮组术后谵妄的患者术后1d均恢复正常，进一步验证了此观点。

右美托咪啶是一种新型α2受体高选择性肾上腺素能受体激动剂。蓝斑核是α2受体密度最高的区域之一，是大脑中最主要的去甲肾上腺素能神经核团。蓝斑核负责许多重要的脑功能如觉醒、睡眠、焦虑及伤害性神经传导等功能调控，并与机体的应激反应密切相关。右美托咪啶通过蓝斑核的α2受体发挥镇静作用，产生与其他镇静药物不同的镇静催眠反应[11]。本研究结果显示：右美托咪啶组患者睁眼到拔管时间显著延长，与对照组比较差异有统计学意义，可能是右美托咪啶的镇静作用，增强了患者对气管插管的耐受性[12]。目前最新的理论认为：炎性因素是促使谵妄发生的主要因子。对ME7阮病毒模型[13]的研究发现：炎性因子能够干扰神经活动，小胶质细胞被活化后产生大量炎性因子诱发脑内炎性反应或直接损伤神经元，能产生神经毒性并引起神经退行性变，从而造成认知功能受损，导致谵妄的发生。有研究显示：右美托咪啶可抑制小胶质细胞内脂多糖诱导的炎症反应，可能为右美托咪定减少术后谵妄的原因。而右美托咪啶是否能减少患者术后谵妄发生率，且其机制是否为减少炎症反应，目前尚无定论。本研究结果显示：右美托咪啶组患者术后谵妄发生率与对照组比较差异无统计学意义，术后IL-6水平与其他组比较差异也无统计学意义，说明术中应用右美托咪啶不能降低老年骨科患者术后谵妄的发生率，且其降低谵妄发生的机制与炎症因子亦无必然联系。也可能是因本研究样本量小影响结果，因此右美托咪啶对术后谵妄的影响还有待扩大样本量进一步研究。

本研究发现：右美托咪啶＋氯胺酮组患者均未出现术后谵妄，表明右美托咪啶与氯胺酮合用可抵消氯胺酮的致谵妄效应；分析原因：可能是右美托咪啶的镇静作用平衡了氯胺酮所致的中枢神经系统不良反应[14]。

综上所述，全凭静脉麻醉中应用亚麻醉剂量氯胺酮可短期内增加老年骨科全麻患者术后谵妄发生率；术中应用右美托咪啶不能减少老年骨科患者术后谵妄发生率；联合应用右美托咪啶与氯胺酮，可抵消氯胺酮所致的中枢神经系统不良反应，减少术后谵妄的发生。

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