长期舌下含服粉尘螨滴剂治疗儿童支气管哮喘的有效性和安全性评价

张力文，张云峰，尤海龙，刘 丽，尹嘉宁

（吉林大学第一医院小儿呼吸一科，吉林 长春 130021）

支气管哮喘（简称哮喘）是儿童最常见的慢性过敏性疾病，是由多种细胞及细胞因子参与的气道慢性炎症反应，表现为反复咳嗽、喘息及胸闷症状，严重时出现呼吸困难甚至危及生命，具有反复发作的特点。目前针对哮喘治疗主要药物是长期吸入表面激素、支气管扩张剂及口服白三烯受体拮抗剂等，以控制哮喘症状。据研究[1]报道：儿童大部分哮喘是过敏性哮喘，变应原是引起哮喘的最主要因素。变应原特异性免疫治疗（antigen specific immunotherapy，ASIT）是目前唯一可能改变过敏性疾病自然过程的治疗方式，在多种变应原引起的Ⅰ型过敏性疾病治疗中有效[2]。治疗哮喘的ASIT主要有2种方式，即特异性皮下免疫治疗（subcutaneous immunotherapy，SCIT）和特异性舌下免疫治疗（sublingual immunotherapy，SLIT）。由于SLIT是免疫治疗途径的一种改进方法，较传统的SCIT更易被患儿接受，其具有依从性好、方便、有效及安全的特点。故2004年WHO提出的舌下含服免疫治疗是治疗过敏性鼻炎、哮喘等Ⅰ型变态反应性疾病的主要方法之一，是可能改变哮喘自然病程的对因治疗[3]。

国外研究[4－5]表明：SCIT治疗后可以明显减轻哮喘患儿的临床症状和减少控制性药物的使用，大部分患者安全且耐受性良好。但临床亦有无效的病例报道[6]。国内采用SLIT治疗儿童哮喘刚刚起步，观察时间大多在数月至1年，鲜有观察2年或更长时间的报道。本研究采用标准化粉尘螨滴剂舌下含服治疗儿童哮喘，进一步评价长期应用粉尘螨滴剂治疗哮喘的有效性和安全性，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

2008年10月—2010年10月经本院哮喘专科诊治的哮喘患儿（均未并发过敏性鼻炎）128例，采用分段随机化分组原则分为治疗组和对照组，每组64例，年龄4～14岁。2组患儿在年龄、性别、病情分度方面比较差异均无统计学意义（P＞0.05）。治疗组患儿在对症治疗的同时给予舌下含服粉尘螨滴剂进行特异性免疫治疗；对照组患儿仅给予对症治疗。纳入研究条件：哮喘患儿诊断均符合 《儿童支气管哮喘诊断与防治指南》[7]；均为过敏原皮肤点刺试验检测粉尘螨阳性（或以上）的轻－中度过敏性哮喘患儿，且病情处于非急性发作期。

1.2 方 法

1.2.1 粉尘螨皮肤点刺试验 采用粉尘螨点刺液（浙江我武生物科技有限公司产品），按常规操作，20min后观察结果。或以上定为阳性。

1.2.2 免疫治疗方法 舌下含服粉尘螨滴剂（浙江我武生物科技有限公司产品），治疗分2个阶段：①剂量递增阶段。治疗组第1～3周分别舌下含服1、10、100mg·L－1粉尘螨滴剂，每天1次，晨起含服。每周7d的含服量依次为1、2、3、4、6、8和10滴。②维持阶段。自第4周开始含服333mg·L－1粉尘螨滴剂，每天1次，每次3滴。所有患儿及家长均由专科医护人员指导药物的正确含服方法。免疫治疗过程中，治疗组患儿与对照组患儿一样按需接受其他常规哮喘治疗。

1.3 疗效判定

1.3.1 哮喘评分 根据气促、咳嗽、哮鸣和胸闷等症状评估，并按照日间哮喘症状评分标准和夜间哮喘评分标准记录[8]。日间症状评分标准为：无症状计0分；少许症状，持续很短计1分；2次或2次以上很短的症状计2分；1d中较多时间有轻微症状，但对生活和工作影响不大计3分；1d中较多时间症状较重，对生活和工作有影响计4分；症状严重，不能正常工作及学习计5分。夜间症状评分标准为：无症状计0分；醒来1次或早醒计1分；醒来2次或更多，包括早醒计2分；醒来多次计3分；晚上不能入睡计4分。

1.3.2 最大呼气流量（PEF）测定 PEF是指用力呼气时的最高流量，能较好地反映气道的通畅性。2组患儿最大呼气流量占正常预计值百分比（PEF%）采用德国JAEGER公司生产的肺功能仪测定。PEF%计算方法为PEF最大值与PEF最小值的差值与二者平均数之比的百分值。

1.3.3 安全性评价 不良反应包括治疗期间出现皮疹、含服不适感、疲劳、胃肠道不适、腹泻、头痛、咳嗽、哮喘发作及过敏性休克；严重不良事件包括危及生命或死亡。

1.4 统计学分析

使用SPSS 12.0软件进行统计学处理，各组患儿症状评分及PEF%以±s表示，组间比较采用t检验。

2 结 果

2.1 脱失病例

64例接受SLIT的患儿中有5例脱失，其中2例失访，2例用药2个月后自述效果不明显且费用较高自行停药，1例用药后1年无喘息发作自行停药。

2.2 2组患儿疗效比较

2组患儿治疗后6个月、1年及2年的症状评分及肺功能检查结果见表1。治疗组患儿较对照组患儿各阶段症状减轻，症状评分均有所下降，组间比较症状评分和PEF%差异有统计学意义（P＜0.05）；治疗组患儿PEF%较对照组患儿各阶段均有明显提高，组间比较差异均有统计学意义（P＜0.05）。

2.3 安全性分析

59例患儿未发生严重不良事件，有6例表现为口舌轻度麻木感，2例有困倦现象，1例含服初期出现短暂的全身不适，均未予特殊处理，随着治疗过程的进行均自行缓解。

表1 2组哮喘患儿不同治疗阶段症状评分及PEF%比较Tab.1 Comparisons of clinical symptom scores and PEF%of children with asthma at different treatment periods between two groups （±s）

表1 2组哮喘患儿不同治疗阶段症状评分及PEF%比较Tab.1 Comparisons of clinical symptom scores and PEF%of children with asthma at different treatment periods between two groups （±s）

＊ P＜0.05compared with control group.

ears Control 2.61±1.05 1.97±0.93 1.82±0.87 70.5±Group Score 6months 1year 2years PEF%6months 1year 2y 12.3 75.3±10.1 78.4±8.9 Treatment 2.04±0.98＊ 1.33±0.77＊ 1.02±0.62＊ 76.3±11.2＊ 81.7±9.6＊ 85.4±8.5＊

3 讨 论

儿童哮喘的ASIT是过敏性鼻炎、支气管哮喘等Ⅰ型变态反应性疾病的主要治疗方法之一。SLIT治疗原理是让患者从低剂量开始接触特异性变应原制剂，剂量逐渐增加，达到维持量后持续足够疗程，以刺激机体免疫系统产生对该变应原的耐受，使患者再次接触该变应原时，过敏症状明显减轻或不再产生过敏症状。其免疫治疗机制尚未完全清楚，普遍认为是：改变体内Th1/Th2细胞的比例；改变免疫系统的反应性；刺激产生中和性抗体IgG 等[2，9]。

ASIT 2种给药方式比较：①SCIT疗效确切，但用药不方便，受时间、地点的制约，痛苦大，同时可能引起严重的全身性不良反应，儿童顺应性差。②SLIT又称舌下脱敏治疗，是近年来提倡的针对过敏性哮喘及变应性鼻炎的新疗法。该方法用药方便，不受时间、地点约束，无痛苦，安全且疗效与皮下注射相似，顺应性好，易于为儿童接受，目前已在世界各地广泛应用，是一种可以替代SCIT 的新的疗法[10－11]。SLIT 治疗儿童哮喘的有效性还存在争议，尽管大多数报道有效，但尚缺少大样本、多中心、长疗程的临床研究。SLIT安全性得到了肯定，认为可能因为口腔组织中含有相对较少的肥大细胞和嗜酸性粒细胞，减少了炎症免疫反应导致的全身性过敏反应[11]。

本组59例哮喘患儿，采用标准化粉尘螨滴剂进行长期舌下含服，疗程2年，结果显示：治疗组患儿较对照组各阶段症状减轻，症状评分均有所下降，差异有统计学意义；治疗组患儿PEF%较对照组各阶段均有明显提高，差异有统计学意义。免疫治疗过程中有6例患儿出现过轻微反应，但随着疗程的延长，不良反应逐渐消失，均未出现严重的不良反应。本研究初步证明：长期舌下含服标准化粉尘螨滴剂治疗儿童哮喘是有效和安全的。当然，由于病例数较少且观察时间有限，尚需要更大样本量、多中心观察研究。

[1]Longo G，Barbi E，Berti I，et al.Specific oral tolerance induction in children with very severe cows milk-induced reaction [J].J Allergy Clin Immunol，2008，121（2）：343-347.

[2]La Rosa M， Lionetti E， Leonardi S，et al. Specific immunotherapy in children： the evidence [J]. Int Immunopathol Pharmacol，2011，24（4suppl）：69-78.

[3]Halloy JL.Sublingual hyposensitization [J].Rev Med Brux，2004，25（4）：A256-258.

[4]Penagos M，Passalacqua G，Compalati E，et al. Metaanalysis of the efficacy of sublingual immunotherapy in the treatment of allergic asthma in pediatric patients，3to 18 years of age [J].Chest，2008，3（3）：599-609.

[5]Trebuchon F，David M，Demoly P.Medical management and sublingual immunotherapy practices in patients with house dust mite-induced respiratory allergy： a retrospective，observational study [J].Int J Immunopathol Pharmacol，2012，25（1）：193-206.

[6]De Bot CM， Moed H， Berger MY. Sublingual immunotherapy not effective in house dust mite-allergic children in primary care [J].Pediatr Allergy Immunol，2012，23（2）：150-158.

[7]中华医学会儿科学分会呼吸学组，《中华儿科杂志》编辑委员会.儿童支气管哮喘诊断与防治指南[J].中华儿科杂志，2008，46（10）：745-753.

[8]Potter PC.Update on sublingual immunotherapy [J].Ann Allergy Asthma Immunol，2006，96（2Suppl）：S22-25.

[9]Eifan AO，Shamji MH，Durham SR.Long-term clinical and immunological effects of allergen immunotherapy [J].Curr Opin Allergy Clin Immunol，2011，11（6）：586-593.

[10]Rienzo VD，Minelli M，Musarra A，et al.Post-marketing survey on the safety of sublingual immunotherapy in children below the age of 5years [J].Clin EXP Allergy，2005，35（3）：560-564.

[11]Calderon MA，Simons FE， Malling HJ，et al.Sublingual allergen immunotherapy：mode of action and its relationship with the safety profile[J].Allergy，2012，67（3）：302-311.