帕瑞昔布钠用于肾移植术后患者的镇痛效果及其安全性评价

严进军，庞 磊，董 愫，冯艳华，麻海春

（吉林大学第一医院麻醉科，吉林 长春 130021）

肾移植手术是延长终末期肾病患者存活时间的有效手段[1]。完善的麻醉技术和术后镇痛可以避免由于手术打击产生的疼痛等并发症，更有利于肾移植术后患者的存活率。目前，阿片类药物如吗啡[2]等被广泛应用于术后镇痛，但此类药物常出现恶心、呕吐等副作用。有研究[3]显示：注射帕瑞昔布钠能起到良好的抗炎镇痛作用，但有关在肾移植术中其安全性和有效性的研究未见报道。本研究旨在探索帕瑞昔布钠用于肾移植术后患者的安全性、镇痛效果和副作用，为指导肾移植术后镇痛用药提供临床依据。

1 资料与方法

1.1 一般资料 随机选择2009年1月—2011年3月本院行同种异体肾移植术患者48例，均为男性，年龄18～60岁，平均年龄（42.3＋5.6）岁，体质量指数（BMI）≤28.0kg·m－2，ASA Ⅲ-Ⅳ级，术前禁食水6～8h，排除二次肾移植、肝功能不全、消化道溃疡史和对非甾体类抗炎药（NAIDs）药物过敏患者。本研究通过本院伦理委员会的批准，并且经过患者或患者家属同意。

1.2 主要试剂 帕瑞昔布钠（又名特耐，40mg/支，冻干粉，批号A1PY2，辉瑞制药有限公司）；芬太尼（10mL：0.5mg/支，批号1007048，宜昌人福药业）；生理盐水（500mL/瓶，批号T10123211，四川科伦药业）。

1.3 麻醉方法 患者入室后开放外周静脉，常规监测心电图（ECG）、脉搏血氧饱和度（SpO2），局麻下行桡动脉穿刺监测有创动脉压（IBP），右颈内静脉穿刺建立快速输液通道和监测中心静脉压（CVP），所有患者均采用静脉复合麻醉，以咪达唑仑0.04mg·kg－1、芬太尼4μg·kg－1、依托咪酯0.3mg·kg－1和顺式阿曲库铵0.2mg·kg－1[4]静脉诱导气管插管，术中以丙泊酚、瑞芬太尼和顺式阿曲库铵持续输注维持麻醉。

1.4 患者分组及给药 48例患者分为对照组、帕瑞昔布钠组和芬太尼组（术前征求患者本人和家属意见，根据是否需要术后给予镇痛，设立对照组和给药组，给药组32例患者随即分为帕瑞昔布钠组和芬太尼组），每组16例。3组患者年龄、性别和体质量比较差异无统计学意义（P＞0.05）。分别在停用麻醉药前10min通过静脉注射生理盐水2mL、帕瑞昔布40mg和芬太尼0.1mg。由另一位不参与本研究的麻醉医生将帕瑞昔布钠稀释成外观与芬太尼、生理盐水一样的2mL透明液体，根据随机分组号码，提供给研究人员使用。手术后24h内，当患者感到疼痛时，静脉注射曲马多100mg，记录曲马多使用的剂量和频率。

1.5 血流动力学指标的检测 观察各组患者拔管前5min（T1）、拔管即刻（T2）、拔管后5min（T3）、拔管后10min（T4）的收缩压（SBP）、舒张压（DBP）、SpO2、心率（HR）和 CVP的变化。

1.6 患者术后镇痛药物的使用及其副作用观察

观察并记录各组患者使用曲马多的次数。观察各组患者使用镇痛药物的副作用发生率，镇痛药副作用主要包括呛咳、躁动、恶心和呕吐。

1.7 肾功能指标的评定 于术前、术后12h、术后36h分别抽取各组患者静脉血检测血清肌酐（SCr）及尿素氮（BUN）水平，并且记录术后12及36h尿量评定移植肾功能。

1.8 镇痛和镇静评分标准 术后2h评估患者情况。镇痛评分采用视觉模拟评分法（visual analogue scale/score，VAS）：患者观察一根10cm长的尺子，选择尺子上的数字描述疼痛感觉，尺子的一端为0，表示无痛，另一端为10，表示剧痛，中间部分表示不同程度的疼痛。镇静评分采用Ramsay镇静评分：1分，不安静、烦躁；2分，安静、合作；3分，嗜睡，能听从指令；4分，睡眠状态，可唤醒；5分，呼唤反应迟钝；6分，深睡状态，呼唤不醒。其中，2～4分为镇静满意，5～6分为镇静过度。

1.9 统计学分析 采用SPSS 17.0统计软件进行数据分析，患者住院天数、手术时间、术中输液量、血液动力学指标、肾功能指标、镇静评分和镇痛评分以±s表示，组间比较采用t检验；组间率的比较采用χ2检验。

2 结 果

2.1 3组患者手术时间和输液量 对照组、帕瑞昔布钠组及芬太尼组患者住院时间分别为（14.6±4.1）、（14.8±6.7）和（18.2±11.9）d；手术时间分别为（132±29）、 （138±29）和（123±19）min；术中输液量分别为（1 641±488）、（1 800±501）和（1 231±255）mL。3组患者住院天数、手术时间及术中输液量比较差异均无统计学意义（P＞0.05）。

2.2 3组患者血液动力学指标 与T1时间点比较，对照组患者在T2、T3、T4时间点SBP水平均升高，差异有统计学意义（P＜0.05）；与T1时间点比较，芬太尼组患者在T3、T4时间点SpO2水平降低，差异有统计学意义（P＜0.05）；而帕瑞昔布钠组患者的血流动力学指标在T1、T2、T3和T4时间点比较差异均无统计学意义（P＞0.05）。见表1。

表1 各组患者不同时间点血流动力学指标的变化Tab.1 Changes of hemodynamic parameters of patients at different time points in various groups （n＝6，±s）

表1 各组患者不同时间点血流动力学指标的变化Tab.1 Changes of hemodynamic parameters of patients at different time points in various groups （n＝6，±s）

＊P＜0.05compared with T1time point.

T1 T2 T3 T4 Control 159±10 168±11＊ 171±10＊ 167±11 Group SBP（P/mm Hg）＊Parrycoxib sodium 164±9 163±11 162±11 163±11 Fentanyl 158±16 163±17 164±16 161±16 Group DBP（P/mm Hg）94.6±10.7 93.4±8.9 Parrycoxib sodium 88.9±8.6 87.3±8.9 87.3±9.4 86.2±9.6 Fentanyl 85.3±8.8 88.1±8.1 89.1±6.9 98.6±6.3 Group HR（min－1）T1 T2 T3 T4 Control 90.1±12.0 92.8±11.3＊9.7 Parrycoxib sodium 81.1±10.9 83.0±11.9 82.2±11.3 80.6±10.0 Fentanyl 84.7±9.0 88.4±8.2 90.1±8.2 87.9±8.0 Group CVP（P/mm Hg）T1 T2 T3 T4 Control 82.9±11.2 87.5±11.5 90.8±10.6 88.4±T1 T2 T3 T4 Control 11.6±3.2 12.4±3.3 12.4±3.5 12.2±3.4 Parrycoxib sodium 12.1±1.9 12.0±2.0 12.0±1.9 11.8±1.9 Fentanyl 11.2±2.3 11.8±2.6 11.6±2.1 11.4±2.0 Group SpO2（η/%）T1 T2 T3 T4 Control 98.8±1.4 98.8±1.4 99.1±1.3 99.1±1.1 Parrycoxib sodium 99.4±0.6 99.4±0.5 99.4±0.5 99.6±0.5 Fentanyl 99.8±0.4 99.6±0.5 98.3±0.4＊ 98.7±0.5＊

2.3 3组患者术后镇痛药物使用情况及其副作用与对照组比较，帕瑞昔布钠组和芬太尼组患者呛咳、躁动的发生率有明显降低（对照组发生率为68.75%，帕瑞昔布钠组发生率为0，芬太尼组发生率为18.75%）（P＜0.05）。3组患者恶心及呕吐的发生率组间比较差异均无统计学意义（对照组恶心呕吐的发生率为12.5%，帕瑞昔布钠组恶心呕吐的发生率为0，芬太尼组恶心呕吐的发生率为18.75%（P＞0.05）。与对照组比较，帕瑞昔布钠组和芬太尼组患者术后镇痛药曲马多的使用次数减少（对照组使用10次，帕瑞昔布钠组使用0次，芬太尼组使用1次）。

2.4 3组患者肾功能指标 术前、术后3组患者的尿量及血清BUN和SCr水平比较差异均无统计学意义（P＞0.05）。见表2。

表2 各组患者肾功能指标的比较Tab.2 Comparisons of renal function parameters of patients between various groups （n＝6，±s）

表2 各组患者肾功能指标的比较Tab.2 Comparisons of renal function parameters of patients between various groups （n＝6，±s）

Group Urine volume（V/mL）0 114±21 Parrycoxib sodium 802±422 11 676±3 479 904±18 184.9±24.4 134±22 Fentanyl 630±403 11 354±3 563 875±18 170.0±28.0 126±23 Group SCr[cB/（μmol·L－1）]Before operation 12hafter operation 36hafter op BUN[cB/（mmol·L－1 eration Control 807±462 11 853±3 240 849±20 204.0±21.12hafter operation 36hafter operation）]Before operation 12hafter operation 36hafter op eration Control 14.3±2.3 10.9±2.8 6.8±3.1 Parrycoxib sodium 15.8±2.1 10.5±2.0 6.0±2.1 Fentanyl 16.0±2.8 9.7±2.0 6.2±2.6

2.5 3组患者术后镇痛和镇静效果评分 在术后镇痛方面，芬太尼组患者术后镇痛评分与对照组比较差异无统计学意义（P＞0.05）；帕瑞昔布钠组患者术后镇痛评分低于其他2组，差异有统计学意义（P＜0.05）。在术后镇静方面，芬太尼组患者镇静评分低于其他2组（P＜0.05），说明帕瑞昔布钠有良好的术后镇痛作用，且不会过度镇静。见表3。

表3 各组患者镇痛及镇静评分比较Tab.3 Comparisons of VAS and Ramsay sedation scores of patients between various groups （n＝6，±s）

表3 各组患者镇痛及镇静评分比较Tab.3 Comparisons of VAS and Ramsay sedation scores of patients between various groups （n＝6，±s）

＊ P＜0.05compared with control group；△P＜0.05compared with parrycoxib sodium group.

Group VAS score Sedation score Control 6.13±1.15 2.44±1.31 Parrycoxib sodium 2.75±0.68＊ 2.06±0.25 Fentanyl 5.75±1.65△ 1.56±0.63＊△

3 讨 论

完善的麻醉效果和良好的术后镇痛可以有效缓解患者术后痛苦，防止痛觉过敏的发生，抑制炎症反应，减轻患者疼痛，改善预后，减少呛咳、恶心和呕吐等副作用的发生，缩短住院时间，降低住院费用。现在，术后镇痛理念被广泛接受，并且如硬膜外、静脉等镇痛方法已经应用于临床，可以有效降低患者的术后疼痛。目前，术后镇痛药物以阿片类药物为主，如吗啡、芬太尼等，但是这类药物却因为有可能造成肾脏损害或者呼吸系统并发症而一直慎用于肾移植术后的患者。因此，安全的术后镇痛成为目前肾移植术后患者需要解决的问题。在本研究中，帕瑞昔布钠用于肾移植术后患者的镇痛效果和安全性已经被证实。帕瑞昔布钠是一种新型的特异性COX-2抑制剂，药物消除在肝脏内通过多种途径广泛进行，半衰期是8h，人体可以耐受的最高剂量是单次40mg帕瑞昔布钠肌肉注射或者200mg静脉注射[5]。而且有研究表明：静脉单次给予20、40和80mg帕瑞昔布钠的镇痛效果都明显优于对照组，较大剂量的镇痛效果更好一些，一般帕瑞昔布钠40mg即可起到稳定的镇痛作用。有学者在妇科剖腹探查术中使用20和40mg帕瑞昔布钠进行研究，发现均可以达到良好的术后镇痛效果，并且40mg帕瑞昔布钠的效果优于4mg的吗啡[6]。此外，在人工髋关节置换术中，帕瑞昔布钠40mg＋吗啡组患者术后发热、呕吐的发生率明显低于安慰剂＋吗啡组[7]，因此在本研究中，本文作者选择40mg的剂量用于观察肾移植术后镇痛效果和安全性的研究。

本研究结果显示：对照组患者在拔管前后T2、T3、T4各时间点SDP与T1比较明显上升。本文作者考虑可能是由于以下两方面原因造成的：一是麻醉药的作用逐渐减弱；二是清醒的患者对气管插管不耐受。芬太尼组患者的血液动力学变化表现在T3和T4时间点SpO2与T1时间点比较差异有统计学意义。本文作者考虑是由于芬太尼在发挥镇痛效果的同时，其呼吸抑制的副作用所导致的。帕瑞昔布钠组患者在血液动力学方面各时间点差异无统计学意义，说明帕瑞昔布钠可以在肾移植手术拔管期提供稳定血流动力学参数。芬太尼组患者VAS评分与对照组比较差异无统计学意义，可能的原因是选择的样本量过少（每组16例），且观察时间点的选择为术后2h，芬太尼麻醉药的镇痛作用起效较慢。

有研究[8－10]表明：有些选择性 COX-2抑制剂如塞来昔布会对老年患者的肾血流量有轻微的影响，或者影响患者血压。所以，在肾移植患者的用药选择上一定要慎重，需全面了解药物的肾脏安全性。在镇痛评分方面，帕瑞昔布钠明显优于其他组，说明帕瑞昔布钠在肾移植术后的镇痛效果更好。手术创伤可诱导COX-2表达及前列腺素E释放增加[11]，激活外周伤害感受器的前列腺E受体，导致神经元疼痛阈值降低，外周伤害感受器对于随后的刺激敏感性增加，引发痛觉过敏。另外，手术创伤等组织损伤可导致炎性介质释放，激活外周伤害感受器，使伤害性信号经脊髓上行传导至丘脑和大脑皮层，在中枢进行整合后产生疼痛感觉，中枢神经系统可经下行传导通路对疼痛进行调整。帕瑞昔布钠是选择性COX-2抑制剂，可抑制外周COX-2表达，减少外周前列腺素合成，从而发挥镇痛抗炎作用；同时可抑制中枢COX-2表达，抑制中枢前列腺素合成而抑制疼痛超敏，发挥外周、中枢双重镇痛优势。本研究对照组16例患者中，11例在拔管前后出现呛咳躁动，2例出现恶心及呕吐，10例在术后24h内需要追加10mg曲马多进行镇痛；芬太尼组中呛咳躁动和追加曲马多的发生率明显下降；而帕瑞昔布钠组16例患者均未出现呛咳躁动、恶心、呕吐和需要追加镇痛药物。由此可见，帕瑞昔布钠术后镇痛效果较好，副作用发生率低。

研究[12－14]表明：选择性 COX-2抑制剂如塞来昔布有可能会短暂的影响肾功能，因此本文作者选择尿量、BUN和SCr这3项敏感指标评估移植肾功能。本研究发现：术后12及36h3组患者BUN和SCr比较差异无统计学意义，结果表明：帕瑞昔布钠对肾功能的影响可能很小，但是这不能排除本研究样本量不足的可能性，未来的研究将着手于帕瑞昔布钠对肾功能的影响，将扩大样本量，并且长期跟踪调查。

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